Empfehlungen zur antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kindern (Stand 2005)*
Vollständig überarbeitetes und aktualisiertes Konsensus-Statement der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD, www.kinder-aids.de) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI, www.dgpi.de)
Tim Niehues(1), Ulrich Baumann(2), Bernd Buchholz(3), Dominik Dunsch(4), Markus Funk(4), Christoph Königs(4), Martin Edelhäuser(5), Jennifer Neubert(1), Gundula Notheis(6) und Uwe Wintergerst(6)
(1)Universitäts-Kinderklinik Düsseldorf, (2)Universitäts-Kinderklinik Hannover, (3)Universitäts-Kinderklinik Mannheim, (4)Universitäts-Kinderklinik Frankfurt, (5)Universitäts-Kinderklinik Heidelberg, (6)Universitäts-Kinderklinik München
Tabelle 1: Häufig verwendete Abkürzungen
|
1. Grundlagen, Methodik, Indikation
Seit Einführung der effektiven antiretroviralen Kombinationstherapie Mitte der neunziger Jahre ist eine signifikante Viruslastreduktion und klinisch relevante Immunrekonstitution bei HIV infizierten Kindern und Jugendlichen möglich. Die Inzidenz opportunistischer Infektionen und anderer AIDS-definierender Erkrankungen im Kindesalter ist in den westlichen Ländern dramatisch zurückgegangen. So wurden in Deutschland in den Jahren 2001 bis 2004 jeweils deutlich weniger als 5 AIDS-Fälle/Jahr gemeldet (www.rki.de, 31.12.04), im Vergleich zu ca. 10 Fällen/Jahr in der Ära vor der Einführung von hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapien.
Die HIV Infektion des Kindesalters unterscheidet sich bezüglich Infektionsweg, Virusdynamik, Reife des Immunsystems und des natürlichen Verlaufes von der Infektion des Erwachsenenalters. Diese Charakteristika erfordern eine auf das Kindesalter abgestimmte Klassifikation und Therapie (CDC-Klassifikation, www.cdc.org). Dementsprechend werden pädiatrische Empfehlungen für Indikationsstellung, Therapiedurchführung und Therapieumstellung vorgelegt. Diese wurden von der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD) erstmals 1998 und zuletzt 2001 zusammengefasst [1, 2]. Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist durch Resistenzentwicklung, pharmakokinetische Besonderheiten, zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten und durch das Auftreten von Nebenwirkungen sehr komplex geworden.
2. Methodik
Der vorliegende Konsens hat evidenzbasierte, rationale Empfehlungen zum Einsatz von antiretroviraler Therapie im Kindesalter erarbeitet. Die Empfehlungen basieren auf folgenden Grundlagen:
1) Diskussionen im Rahmen der PAAD 2) Eine Literatursuche mittels MEDLINE-Datenbank (Stand Juli 2005) und randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien bei Kindern (siehe Tabellen 2 und 3.)
3) Empfehlungen des Expertengremiums der US-amerikanischen Gesellschaft für Kinderärzte vom Januar 2004 (Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV Infected Children 2004: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines), die aktuellen Therapieempfehlungen der PENTA (<http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/guidelin.pdf>) .
4) Studienergebnisse zur ART von erwachsenen Patienten.
Auf der Grundlage der in 1) - 4) erhobenen Daten und publizierten Studienergebnisse wurde eine Graduierung der Evidenz und der Empfehlungen (Tabellen 2 und 3) vorgenommen.
Tabelle 2 : Graduierung der Evidenz
| Graduierung der Evidenz | |
| I | > 1 randomisierte kontrollierte Studie |
| II | > 1 kontrollierte, aber nicht-randomisierte Studie Kohorten- oder Fallkontrollstudien bevorzugt von mehr als einer Forschungsgruppe oder von mehr als einem Zentrum Beobachtung von sehr deutlichen Effekten innerhalb unkontrollierter Studien |
| III | Expertenmeinung, klinische Erfahrung oder deskriptive Studien |
Tabelle 3: Graduierung der Empfehlungen
| Graduierung der Empfehlung | |
| A | Gute Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie |
| B | Mäßige Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie |
| C | Wenig Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie |
| D | Mäßige Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie |
| E | Gute Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie |
3. Indikation zur hochaktiven antiretroviralen Therapie und Durchführung
Unerlässliche Voraussetzung für den Einsatz antiretroviraler Medikamente ist die zweifelsfrei gesicherte Diagnose einer HIV-Infektion. Eine Therapieindikation ergibt sich aus dem Lebensalter, klinischen, immunologischen oder virologischen Kriterien.
Aufgrund neuerer Daten werden in den vorgelegten Empfehlungen die Richtwerte in Bezug auf Viruslast bzw. CD4 Zellzahl geändert. Im Wesentlichen basiert die Änderung auf den Daten der HPPCMS-Studie [3]. In einer Metaanalyse der longitudinal erfassten Daten von 3941 Kindern aus 8 Kohorten erwiesen sich Viruslast und CD4 Zahl als unabhängige prognostische Marker. In Abhängigkeit von Viruslast und CD4 Zahl wird das Risiko für verschiedene Altersgruppen errechnet, innerhalb eines Jahres an AIDS zu erkranken oder zu versterben. Die Konsensusgruppe hat Richtwerte (Viruslast bzw. CD4 Zellen) für die Therapieindikation gewählt, die in der Publikation der HPPCMS-Studie ein Risiko von <10% an AIDS zu erkranken bzw. <5% Mortalität innerhalb eines Jahres anzeigen.
Therapieentscheidungen basieren auf der Messung zweier unabhängig voneinander entnommener Blutproben. Blutuntersuchungen sollen unbedingt im Abstand von mindestens 14 Tagen zu einer Infektion oder Impfung gemacht werden, da sowohl Infektionen wie auch Impfungen die Viruslast beeinflussen. Unbehandelte HIV-infizierte Kinder bedürfen regelmäßiger Kontrollen in Abständen von höchstens 3 Monaten. Die Therapieindikationen zeigt Tabelle 4.
3.1 Klinische Kriterien
Im Säuglingsalter besteht ein hohes Risiko an AIDS-definierenden Symptomen (The European Collaborative Study ECS 1994: 23%) besonders an HIV-Enzephalopathie oder an einer HIV-Hepatopathie zu erkranken [4]. CD4-Zellzahl und Viruslast sind in dieser Altersgruppe in Bezug auf die Krankheitsprogression wenig aussagekräftig. Konsens ist, alle Kinder < 1 Jahr unabhängig von der Viruslast und unabhängig von der CD4 Zahl zu behandeln ([5], AII). Für die anderen Altersgruppen bleiben die bisherigen Empfehlungen im Hinblick auf die klinischen Kriterien unverändert.
3.2 Immunologische Kriterien
Bei Kindern älter als 12 Monate korreliert das Risiko an AIDS zu erkranken und die Mortalität der HIV Infektion eng mit der CD4 Zellzahl. In Anlehnung an die Ergebnisse der HPPCS Studie [3] wurden die CD4 Prozentzahl-Grenzwerte für den Therapiebeginn geändert (Tab. 6).
3.3 Virologische Kriterien
Die Viruslastbestimmung sollte immer mit derselben Methode (RT-PCR, z.B. HIV-Amplicor Monitor, Roche Diagnostics; bDNA-Assay z.B. Quantiplex, Chiron Corp.) durchgeführt werden. Bei unbehandelten Kindern konnte eindeutig und übereinstimmend eine inverse Beziehung zwischen Viruslast und individueller Prognose belegt werden. Aufgrund dieser Daten kann sich bereits ausschließlich auf der Basis virologischer Grundlagen die Indikation für eine antiretrovirale Therapie ergeben. In den ersten 2 Lebensjahren zeigt sich beim Kind eine im Median um ca. eine log-Stufe höhere Viruslast, verglichen mit Erwachsenen, bei vergleichbarem Risiko. In Anlehnung an die Arbeit der HPPCMS-Studie und in Anbetracht einer lebenslang notwendigen Therapie, einer begrenzten Anzahl an verfügbaren Therapiekombinationen und der möglichen Nebenwirkungen wird der Konsens erreicht, für den Beginn der Initialtherapie ein Anheben der Viruslastgrenzwerte gegenüber den Empfehlungen von 2001 vorzunehmen (Tabelle 4).
Tabelle 4: Indikationsstellung für die initiale antiretrovirale Therapie bei Kindern
Klinik |
Viruslast |
CD4-Zahl |
|
0-12 Monate |
Alle Stadien (CDC Klassifikation) |
Alle unabhängig von der Viruslast | Alle unabhängig von CD4% |
12 - 24 Monate |
B und C | > 100.000 | < 25% |
25 - 48 Monate |
B und C | > 100.000 | < 20% |
> 48 Monate |
B und C | > 100.000 | < 15% |
Therapieziele
Primäres Behandlungsziel ist die Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze (<50 Kopien/ml) um Schäden am Immunsystem und Resistenzentwicklung zu minimieren, durch verschiedene Maßnahmen eine optimale Adhärenz zu erreichen (s. Abschnitt Adhärenz) und durch sorgfältige regelmäßige Untersuchungen der Kinder kurzfristige Toxizität und langfristige Nebenwirkungen zu vermeiden (s. Abschnitt Nebenwirkungen).
4. Durchführung der Therapie
4.1 Generelle Anmerkungen
Da die meisten Kinder vertikal, also durch Mutter-Kind-Transmission mit HIV infiziert werden, besteht für die Kinder die Möglichkeit mit einem resistenten HI-Virus angesteckt worden zu sein. Zu Beginn einer antiretroviralen Therapie ist daher eine genotypische Resistenztestung zu empfehlen, um eine optimal wirksame Therapie für das Kind zu wählen (s. Abschnitt „Monitoring“).
Bei Beginn der Therapie werden Eltern (und wenn möglich das Kind) detailliert über die Therapie aufgeklärt, und die Medikamentengaben so gut wie möglich in den Tagesablauf des Kindes und der Eltern eingepasst (siehe auch Abschnitt „Adhärenz“).
Eltern und Kind werden darüber informiert, vor der Einnahme anderer verschreibungspflichtiger - und nicht-verschreibungspflichtiger Medikamente - aufgrund potentieller Wechselwirkungen mit der antiretroviralen Therapie ihren HIV-Behandler zu konsultieren.
Es besteht für alle NNRTI und PI die Möglichkeit, Serumspiegel zu messen. Zur Vermeidung subtherapeutischer Serumspiegel der antiretroviralen Medikamente und damit der Resistenzentwicklung, sollte ein „therapeutisches drug monitoring“ (TDM) erfolgen (s. Abschnitt „Monitoring“).
4.2 Zur Ersttherapie empfohlene Therapieregime
In einer randomisierten kontrollierten Studie und in der klinischen Erfahrung ist eine Dreifachtherapie gegenüber einer Zweifachtherapie mit 2 NRTI ([6], Evidenz I] überlegen. Für Dreifach-Therapieregime (2 NRTI + 1 PI oder 2 NRTI + 1 NNRTI) wird in zahlreichen Studien [7, 8] mit verschiedensten Medikamenten ein Therapieerfolg erzielt. Vergleichsstudien liegen im Kindesalter bisher nicht vor. Diese Frage soll in der laufenden Studie „PENPACT1“ geklärt werden, in der pädiatrische Patienten in zwei Arme (2 NRTI + 1 NNRTI oder 2 NRTI + 1 PI) randomisiert - und bei Therapieversagen mit der jeweils anderen Therapie behandelt werden (genaue Studienbedingungen siehe unter <http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/trials.htm>).
Tabelle 5: Empfehlungen zu Medikamentkombinationen in der Initialtherapie
| Beurteilung | Medikamentenkombination | Bewertung |
| Empfohlen | 2 NRTI + 1 NNRTI | AII |
| 2 NRTI + 1 PI | AI | |
| Nicht empfohlen | AZT + 3TC + ABC (3 NRTI) | DI (Erw.§) |
| Nicht empfohlen | 1-2 NRTI + 1 PI + 1 NNRTI | CIII |
| Auf keinen Fall empfohlen | 3 NRTI (TDF + 3TC + DDI oder TDF + 3TC + ABC) alle 2 NRTI-Therapien |
EI (Erw.§) EI (Erw.§) [9] EI EI |
Fußnote zur Tabelle: Die beiden NRTI bezeichnet man auch als NRTI-Rückgrat der antiretroviralen Therapie.
§= hier beruht die Empfehlung auf Daten von Erwachsenen
Abkürzungen: AZT=Zidovudin, 3TC=Lamivudin, ABC=Abacavir, TDF=Tenofovir
Die Kombination von AZT + 3TC + ABC (3 NRTI) wird nur in seltenen Ausnahmefällen als Ersttherapie verwendet. Sie ist bei Kindern (kleine Beobachtungsstudien [10] Evidenz I; [11]) und Erwachsenen (große randomisierte Studien [12] Evidenz I (Erw); [13], Evidenz I (Erw.) deutlich weniger wirksam. ([14], Evidenz I; [15], Evidenz II].
Die antiretrovirale Therapie mit 1-2 NRTI + 1 PI + 1 NNRTI zeigte in einer neueren randomisiert kontrollierten Studie eine sehr gute Wirksamkeit ([16], Evidenz I; [17], Evidenz I; [18], Evidenz I; [19], Evidenz II; [20], Evidenz II], wird aber wegen erhöhter Nebenwirkungsrate und daraus resultierenden Adhärenzproblemen vor allem aber wegen mangelnder Alternativen bei Therapieversagen mit Kreuzresistenz nicht empfohlen.
Anmerkungen zum NRTI-Rückgrat
Die meisten pädiatrischen Erfahrungen bestehen für die Kombinationen von AZT + 3TC, AZT + DDI ([21], Evidenz I; [22], Evidenz I; [23], Evidenz I]. Bei Kombinationen mit ABC (z.B. ABC + ZDV und ABC + 3TC) ist auf eine mögliche Hypersensitivitätsreaktion zu achten ([24], Evidenz I, [14]]. Dazu gehört die Übergabe eines Merkblatts über Symptome der Hypersensitivitätsreaktion und der Telefonnummer des betreuenden HIV-Spezialisten für Anfragen bei unklaren Symptomen des Kindes (siehe Produktinformation). DDI + 3TC oder DDI + D4T werden wegen der additiven, pankreas-toxischen Wirkung beider Medikamente und der erhöhten Inzidenz für metabolische Komplikationen (Hyperlaktatämie, Laktatazidose, Hepatotoxizität) nur noch in Ausnahmefällen [25] eingesetzt.
4.3 Empfehlung von Medikamentenkombinationen
4.3.1 2 NRTI + 1 PI (AI)
Die Wirksamkeit von 2 NRTI + Nelfinavir ist bei älteren Kindern in einigen Studien belegt ([26], Evidenz I; [27], Evidenz II; [16], Evidenz I;[28], Evidenz II]).
In der Studie PENTA 7 wurden 20 Kinder bei HIV-1-Diagnose in den ersten drei Lebensmonaten sofort mit einer antiretroviralen Dreifachtherapie 2 NRTI + Nelfinavir therapiert. Es kam sehr häufig zu einem virologischen Therapieversagen ([29], Evidenz II). Auch mit der Kombination von 2 NRTI + Lopinavir/r (mit Ritonavir geboostert) können bei Kindern gute Therapieerfolge erzielt werden ([30], Evidenz II; [31]).
4.3.2 2 NRTI + 1 NNRTI (AI)
Die Kombination 2 NRTI + Nevirapin ist wegen der Verfügbarkeit von Nevirapin-Suspension und Dosisempfehlungen auch für kleine Säuglinge gut anwendbar und in kleinen Studien bei Kindern erfolgreich getestet ([32], Evidenz II; [33], Evidenz II; [33], Evidenz II].
Eine Alternative zu 2NRTI + Lopinavir/r bei Säuglingen ([30], Evidenz II) bietet der sogenannte "baby-cocktail"(AZT + 3TC + ABC + und NVP). Die im frühen Säuglingsalter sehr hohe Viruslast (bis zu mehreren Millionen HIV-Genomkopien/ml) konnte bei 15 von 17 Säuglingen mit dieser Kombination erfolgreich unter die Nachweisgrenze gesenkt werden ([34], CIII). Die Kombination von 2 NRTI + Efavirenz ([35], Evidenz II) zeigt einen guten Therapieerfolg mit anhaltender Suppression der Viruslast. Trotz Vorliegens einer Suspension ist Efavirenz unter 3 Jahren nicht zugelassen und es existieren keine Dosisempfehlungen für kleine Säuglinge (< 6 Monate oder < 7kg).
Tabelle 6: Empfehlungen zu Medikamentkombinationen in Abhängigkeit vom Alter
Medikamentenkombinationen |
Bemerkungen |
Evidenz |
|
2 NRTI + 1 PI: |
|||
| Jünger als 3 Monate: |
2 NRTI + NFV | CAVE Dosierung |
AI |
| Älter als 3 Monate | 2 NRTI + NFV | AI | |
| 2 NRTI + LPV/r | Keine Daten zu Dosis bei Kindern jünger als 6 Monate Dosierung erst ab 7kg, TDM | AII | |
2 NRTI + 1 NNRTI: |
|||
| Jünger als 3 Monate | 2 NRTI + NVP | AII | |
| Älter als 3 Monate | 2 NRTI + NVP | AII | |
| 2 NRTI + EFV | Keine Daten zur Dosis bei Kindern < 3 Jahre | AII | |
3 NRTI + 1 NNRTI: |
|||
| Säuglinge | „Babycocktail“: AZT+3TC+ABC+NVP |
CIII | |
2 NRTI-Backbone: |
|||
| Möglich | AZT + 3TC |
BII | |
| ABC + 3TC | AII | ||
| ABC + AZT AZT + DDI D4T + 3TC |
AII BII CIII |
||
| Abzuraten | DDI + 3TC D4T + DDI AZT + DDC |
DII | |
| Neue Substanzen mit unzureichenden Daten | Kombinationen mit TDF |
Bei Erwachsenen gute Daten | BII |
| Kombinationen mit FTC | BII | ||
| Kombinationen mit TPV | CIII | ||
| Kontraindiziert | AZT + D4T DDC + D4T DDC + DDI DDC + 3TC |
EII | |
Abkürzungen: AZT=Zidovudin, 3TC=Lamivudin,ABC=Abacavir, TDF=Tenofovir, DDI= Didanosin, D4T=Stavudin, DDC=Zalcitabin, FTC=Emtricitabin, NVP=Nevirapin, EFV=Efavirenz, NFV=Nelfinavir, LPV/r=Lopinavir/Ritonavir, TPV=Tipranavir
Tabelle 7: Antiretrovirale Medikamente: Dosierungen, Nebenwirkungen
| Medikamente | Dosierung pro Tag | Hauptnebenwirkungen | Einnahme |
Nukleosidische und nukleotidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI) |
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| Azidothymidin (AZT), oder Zidovudin (ZDV): Suspension: 10mg/ml, |
Frühgeborenendosis:2x 2mg/kg KG oral oder 2x 1,5mg/kg KG i.v. für 4 Wo bei <30.SSW für 2 Wo bei >30.SSW danach 3x 2mg/kg oral Alter < 3 Monate (z.B. in der Transmissionsprophylaxe): 4x 2mg/kg KG p.o. oder 4x 1,5mg/kg KG i.v. Ältere Kinder: 2x 180mg/m² KO p.o., *Max.: 2x 300mg |
Hämatotoxizität (Neutropenie und Anämie), Kopfschmerzen
selten: Myopathie, Myositis, Hepatotoxizität, Lactatazidose |
Unabhängig vom Essen
Lösung 1 Monat im Kühlschrank stabil, große Erfahrung in der Pädiatrie, insbesonders bei Frühgeborenen und Neonaten, liquorgängig, i.v. Präparation vorhanden |
| Stavudin (D4T):
Suspension: 1mg/ml |
bis 30kgKG: 2x 1mg/kg KG 30-60kg KG: 2x 30mg 60kg KG: 2x 40mg |
Kopfschmerzen, Hautausschlag
selten: periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberenzymanstieg, Laktatazidose |
Unabhängig vom Essen,
Suspension maximal 30 Tage im Kühlschrank haltbar, liquorgängig |
| Zalcitabin (DDC):
Tabletten: |
nur für Kinder >12 Jahre zugelassen!!: 3x 0,01mg/kg KG oder 2 x 0,015 mg/kg Max.: 3x 0.75mg |
Kopfschmerzen, gastrointestinale NW selten: periphere Neuropathie, Pankreatitis, Hepatotoxizität, orale und ösophageale Ulzera, Hämatotoxizität, Lactatazidose |
Reservemedikament, als NRTI-Kombination nur mit ZDV ! |
| Didanosin (DDI):
Suspension:10mg/ml, |
Alter < 3 Monate: 2x 50mg/ m² KO bis 60kg KG: 2x 100-120mg/m² KO Max.: 2x 125mg oder 1x 250mg ab 60kg KG: 1x 400mg oder 2x 200mg |
Diarrhoe, Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen
selten: periphere Neuropathie, Hyperurikämie, retinale Depigmentation, Pankreatitis, Elektrolytstörungen |
Nüchterneinnahme (30min vor oder 2h nach dem Essen) Suspension maximal 30 Tage im Kühlschrank haltbar, bei größeren Kindern einmal tägliche Dosierung möglich, TDF führt zu erhöhten DDI-Spiegel, schlechte Wirksamkeit von TDF+3TC+DDI ! |
| Lamivudin (3TC):
Suspension:10mg/ml Tabletten: |
Alter <30Tage: 2x 2mg/kg KG Ältere Kinder: 2x 4mg/kg KG, Max.: 2x 150mg Erwachsene <50kg: 2x 2mg/kg KG Erwachsene >50kg: 2x 150mg oder 1x 300mg |
Kopfschmerz, Diarrhoe, Bauchschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit selten: Neutropenie, periphere Neuropathie, Pankreatitis |
Unabhängig vom Essen
Suspension bei Raumtemperatur aufbewahren, schlechte Wirksamkeit von TDF+3TC+DDI, nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz, Wirksamkeit gegen HBV |
| Abacavir (ABC):
Suspension: 20mg/ml, Tabletten: 300mg. |
Kinder 1-3 Monate: Studie mit 2x 8mg/kg KG Kinder > 3 Monate: 2x 8mg/kg KG Max.: 2x 300mg |
Diarrhoe, Bauchschmerz, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Kofpschmerz, Anorexie Ca. 5% der Patienten in klinischen Studien entwickelten eine bei Wiedereinnahme potentiell fatale Über-empfindlichkeitsreaktion, die gewöhnlich innerhalb der ersten 6 Wochen nach Beginn der Behandlung auftritt. |
Unabhängig vom Essen, schlechte Wirksamkeit von TDF+3TC+ABC |
| Tenofovir (TDF):
Tbl. a 245mg (als Fumarat) |
Für Kinder < 18J.: nicht zugelassen!!!: Phase I Studien mit 1x175mg/m2/d Erwachsene 18J: 1x 300mg |
Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Hautausschlag, Hyperpigmentationen, HepatitisB-Exacerbation nach Absetzen möglich!! | Unabhängig vom Essen, wenig Erfahrung in der Pädiatrie, nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz, Wirksamkeit gegen HBV |
Nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) |
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| Efavirenz (EFV):
Lösung: 30mg/ml Hartkapseln: |
Kinder <3Jahre: Dosis unbekannt!! Kapseln/Tablette: 1 x täglich nach KG: 10-<15 kg: 1x 200mg 15-<20 kg: 1x 250mg 20-<25 kg:1x 300mg 25-<32,5 kg:1x 350mg 32,5-<40kg: 1x 400mg 40 kg: 1x 600mg Max.: 1x 600-800mg Suspension: Dosierungstabelle nach Alter + Körpergewicht |
ZNS: Somnolenz, Albträume, Verwirrung, Amnesie, Agitation, Konzentrationsschwäche, Veränderungen der Persönlichkeit, Halluzinationen, Euphorie. Hautausschlag Teratogen bei Primaten |
Unabhängig vom Essen, auch für Neonaten und Säuglinge zugelassen, nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz, sehr lange Halbwertszeit, einmal tägliche Gabe, erniedrigt Spiegel von mehreren PI |
| Nevirapin (NVP):
Suspension: 10mg/ml, Tabletten: 200mg |
Dosierung Neonaten + Säuglinge in Studie: Einschleichen über 14 Tage: 1x 120mg/m²KO, dann 2x 120mg/m²KO dann 2x 200mg/m² KO Kinder > 1 Jahr: Einschleichen über 14 Tage:1x 120mg/m²KO, dann 2x 120-200mg/m² KO Max.: 2x 200mg |
Hautausschlag (v.a. in ersten 6 Wo der Therapie), auch Steven-Johnson-Syndrom möglich, Fieber, Erbrechen, Kopfschmerz
selten: Stevens-Johnson Syndrom, Leberenzymerhöhung, Hepatitis |
Unabhängig vom Essen, erniedrigt Spiegel von mehreren PI, nur 1 Mutation bis zur kompletten Resistenz |
| Delavirdin (DLV):
Tabletten: 100 + 200mg |
Kinderdosen unbekannt!!, begrenzte Erfahrung mit 2 x 15-20mg/kg KG [36] Erwachsene: 3x 400mg |
Hautausschlag, Kopfschmerz, Müdigkeit, Bauchschmerz, in der BRD für Kinder nicht zugelassen! |
Unabhängig vom Essen, erhöht Spiegel von PI |
Proteaseinhibitoren |
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| Nelfinavir (NFV):
Pulver: 50mg/g Tabletten: 250mg |
Dosis < 1Jahr: unter Studie 2x 40-75mg/kg KG Dosis < 1Jahr: 2x 60mg/kg KG oder 3x 30mg/kg KG Max.: 2x 1250mg oder 3x 750mg |
typisch: Durchfall
selten: Bauchschmerz, Hautausschlag, gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, |
mit leichtem Essen einnehmen, nicht in Zitrussäften oder Apfelsaft geben!, große Erfahrung bei Kindern
Pulver wird geschmacklich nicht toleriert !! |
| Ritonavir (RTV):
Suspension: 80mg/ml |
ausschließlich als Booster-Medikament einzusetzen: 2x 75mg/m² KO |
Als Booster-Medikament kaum Nebenwirkungen. Sonst: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Diarrhoe, periorale Parästhesie, Geschmackstörungen, Selten: Blutungen bei Hämophilie, Pankreatitis, gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel |
mit dem Essen: erhöht Absorption, vermindert GI-Nebenwirkungen
gekühlt aufbewahren Wegen schlechten Geschmacks am besten mit Erdnussbutter oder Schokoladenmilch einnehmen! Erhöht Spiegel anderer PI |
| Amprenavir (APV):
Suspension: 15mg/ml |
Unter 4 Jahren: nicht empfohlen!! Ab 4J. bis < 50kg KG: Kapseln:2x 20mg/kgKG Suspension: 2x 22,5mg/kg KG ab 50kg KG (= Max.): Kapseln: 2x 1200mg Suspension: 2x 1400mg Bei Erwachsenen in Kombination mit Ritonavir: 2x 600mg Amprenavir + 2x 100mg Ritonavir oder 1x 1200mg Amprenavir + 1x 200mg Ritonavir |
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Periorale Parästhesien, Hautausschlag bis Stevens-Johnson Syndrom (1%)
selten: Blutungen bei Hämophilien, |
Unabhängig vom Essen, nicht mit sehr fetter Mahlzeit Cave: In Suspension hoher Gehalt an Propylenglycol |
| Indinavir (IDV):
Kapseln: 100mg, 200mg + 333mg und 400mg |
Kinder < 1 Jahr: Dosis unbekannt Kinder > 1 Jahr: Unter Studie: 3x 300-500mg/m² KO Max.: 3x 800mg Erwachsenendosis: 3x 800mg oder 2x 800mg Indinavir + 2x 200mg Ritonavir oder 2x 400mg Indinavir + 2x 400mg Ritonavir |
Hyperbilirubinämie (10%), Übelkeit, Bauchschmerz, Kopfschmerz, Schwindel,
selten: Nephrolithiasis (4%) |
Einnahme nüchtern 1 h vor oder 2 h nach dem Essen oder mit leichter fettfreier Mahlzeit
Zur besseren Toleranz/ Geschmack: Einnahme des Kapselinhalts mit Apfelsaft möglich Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, |
| Saquinavir (SQV):
Fortovase™ Weichgelkapseln: 200mg Invirase™ (nur in Kombination mit Ritonavir): |
Kinder < 1 Jahr: Dosis unbekannt Kinder > 1 Jahr: Erwachsenendosis: |
Wenig NW: Diarrhoe, Bauchschmerz, Kopfschmerz, Hautausschlag, Erbrechen, Parästhesien,
selten: Blutungen bei Hämophilien, gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, Photosensitivität |
Mit - oder bis zu 2 h nach MZ, keine Formulierung für Kinder, Verbesserte Resorption mit MZ oder Grapefruitsaft, gute Erfahrung in der „Salvage-Therapie“ in Kombination mit Lopinavir/r, Initialtherapie mit RTV |
| Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV-booster):
Suspension: Kapseln: |
Kinder < 6 Monate: Dosis unbekannt Kinder > 6 Monate: 2 x 300 mg/m2 CAVE: In Kombination mit Efavirenz/Nevirapin höhere Dosierung notwendig |
Hautausschlag, Durchfall, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen
Häufig: Dyslipidämie selten: Blutungen bei Hämophilien, gestörter Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, Leberenzymerhöhung |
mit dem Essen
Fett erhöht Absorption im Kühlschrank aufbewahren bei Raumtemperatur 2 Monate Haltbar, hohe Pillenzahl, Suspension mit 42% Alkohol, schlechter Geschmack, gute antiretrovirale Wirkung |
| Atazanavir (ATV):
Kapseln a |
Dosierung für Kinder: in Phase I/II Studien >310 mg/m2 Dosis 16 Jahre: 1x 300mg + 100mg RTV |
Erhöhung indirektes Bilirubin, Ikterus, Kopfschmerz, Fieber, Arthralgien, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesien |
Keine Dosierung für Kinder, bessere Absorption mit Essen, bei Kinder < 1 Jahr oft höhere Dosen notwendig |
| Fosamprenavir (FPV)
Suspension: 50mg/ml Tabletten a 700mg |
Pädiatrische Dosis: unter Exploration Erwachsenendosis: A) ART-naive: 2x 1400mg FPV oder 1x 1400mg FPV+ 200mg Ritonavir oder 2x 700mg FPV + 2x 100mg Ritonavir B) PI-erfahrene Pat. 2x 700mg FPV+ 2x 100mg Ritonavir |
Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, periorale Parästhesien, Kopfschmerz, Hautausschlag bis Stevens-Johnson Syndrom (1%) | Unabhängig vom Essen, Keine Dosierung für Kinder, wenig Erfahrung in der Pädiatrie, keine Zusatzstoffe wie hoher Vit.E Gehalt oder Propylenglycol |
| Tipranavir (TPV)/r | 2x290-375 mg/m2 plus Ritonavir 2x 115-150 mg/m2 in Studien | Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, in USA zugelassen | |
Fusionsinhibitoren |
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| Enfuvirtide (T-20): 108mg lyophilisiertes Pulver + 1,1ml steriles Wasser = 90mg/ml |
Kinder < 6 Jahre: nicht zugelassen Kinder > 6 Jahre: 2x 2mg/kgKG s.c. Max.: 2x 90mg s.c. Erwachsenendosis: 2x 90mg s.c. |
Lokale Reaktionen an Injektionsstellen(98%) mit Schmerz, Induration, Erythem, Juckreiz, Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktion ! |
Schulung für korrekte steriles Auflösen und korrekte s.c.-Injektion nötig Gelöstes Lyophilisat 24h im Kühlschrank haltbar |
KO= Körperoberfläche,
KG= Körpergewicht,
*Max.= Höchstdosierung
Alle aufgeführten Medikamente können zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinalen Beschwerden, Durchfall, Übelkeit und Hautausschlag führen. Max. = Maximaldosis
Tabelle 8: Vor - und Nachteile antiretroviraler Medikamente zur Therapie der HIV Infektion im Kindesalter
| Medikamente | Vorteile | Nachteile |
Nukleosidische und nukleotidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI): |
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| NRTI/NtRTI basierte Regime |
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Nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI): |
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| NNRTI basierte Regime |
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Proteaseinhibitoren/PI: |
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| PI basierte Regime |
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*Max. = Höchstdosierung, KG = Körpergewicht, KO= Körperoberfläche
& Alle aufgeführten Medikamente können zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinalen Beschwerden, Durchfall, Übelkeit und Hautausschlag führen;
5.1 Effektivität der antiretroviralen Therapie und Therapieumstellung
Patienten, die eine ART erhalten, müssen sorgfältig hinsichtlich Adhärenz, virologischem, immunologischem und klinischem Ansprechen überwacht werden. Nach Beginn einer ART sollte das Therapieansprechen und Nebenwirkungen zunächst nach 4 Wochen und dann alle 3 Monate kontrolliert werden (CD4, Viruslast, TDM).
Die ART sollte spätestens nach 12 Wochen zu einer Reduktion der VL um 1 log und nach 4-6 Monaten zu einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast führen. Dies ist aber nur bei ca. 50-70% der Patienten der Fall [16, 24, 30]. Schlechte Adhärenz, inadäquate Plasmaspiegel oder zu geringe Potenz der eingesetzten Medikamente tragen zum Versagen der Therapie bei [37, 38].
Hierbei können Bestimmungen der Medikamentspiegel hilfreich sein. Die Penta-14 Studie (www.pentatrials.org) untersucht derzeit die Rolle der Bestimmung der Plasmaspiegel auf den Therapieerfolg.
5.2 Kriterien des Therapieversagens und für die Umstellung der antiretroviralen Therapie
Die ART muss geändert werden, wenn entweder ein virologisches, immunologisches oder klinisches Versagen der Therapie oder toxische Nebenwirkungen auftreten (AIII):
1a. Virologisches Therapieversagen: Werden die obigen Zielvorgaben nicht erreicht, spricht man von einem virologischen Versagen. Weitere Kriterien sind wiederholter Nachweis von HIV-RNA bei Patienten, deren Viruslast nicht nachweisbar war, bzw. ein Wiederanstieg der VL. (aidsinfo.org)
Der Viruslastanstieg als Kriterium für eine Umstellung der Therapie wird in der derzeit laufenden „Penpact-1 Studie“ (s.o.) untersucht.
1b. Immunologisches Therapieversagen: signifikanter Abfall der absoluten CD4-Zellzahl um >30%/6 Monate bzw. Reduktion um mehr als 5 %-Punkte der relativen CD4-Zellzahl/6 Monate.
1c. Klinisches Therapieversagen: Klinische Kriterien für ein Therapieversagen:
Beginnende Enzephalopathie (progressive neurologische Verschlechterung), Gedeihstörung, Wachstumsstillstand, Progression in der CDC-Klassifikation.
2. Toxizität: Bei Auftreten spezifischer toxischer Nebenwirkungen muss das verursachende Medikament identifiziert und ausgetauscht werden. Hierbei ist auf Interaktionen mit den verbliebenen Medikamenten zu achten. Bei Toxizität auf NRTI (z.B. Laktatazidose) kommen auch NRTI-freie Kombinationen (2 geboostete PI oder NNRTI plus PI) in Betracht (CIII).
Die Wichtigkeit der Adhärenz muss klar gemacht werden (s.u.). Vor Therapie-Umstellung sollte in diesem Fall eine genotypische Resistenztestung und die Bestimmung der Medikamentenspiegel durchgeführt werden (s.u.).
Prinzipien der Umstellung einer ART: Erhielt der Patient zuvor 2 NRTI und einen NNRTI sollte auf 2 neue NRTI und einen PI umgestellt werden. Erhielt der Patient 2 NRTI und einen PI wird in der „Penpact 1-Studie“ auf 2 NRTI plus 1 NNRTI umgestellt (Abbildung 1). Weitere Möglichkeiten sind 2 NRTI und 1 „geboosteter PI“ (gute Daten für den Switch von Nelfinavir zu Lopinavir/r) ([30], AII) bzw. 2 NRTI plus 1 NNRTI und 1 PI ([19], AII).
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| Abbildung 1: Mögliche Wechsel einer antiretroviralen Therapie (AIII) |
Aufgrund von häufig auftretenden Kreuzresistenzen sollen bei Umstellung des NRTI-Rückgrates der Resistenztest und das Nebenwirkungsprofil der NRTI beachtet werden. Im Allgemeinen sollten beide NRTI ausgetauscht werden [39].
5.3 Therapieoptionen bei multiplem virologischem Therapieversagen
Zunächst muss eine sorgfältige Medikamentenanamnese erstellt werden. Prinzipiell ist zu erwarten, dass Resistenzen gegen früher eingesetzte Medikamente in langlebenden Zellen archiviert werden, d.h. dass diese Viren rasch wiederauftreten, wenn die resistente Substanz erneut eingesetzt wird [40].Gewöhnlich muss in solchen Situationen aber auf neue, bisher nur bei Erwachsenen geprüften Substanzen gewechselt werden. In solchen Situationen können Therapieregime mit mehr als 3 Medikamenten eingesetzt werden (Mega-HAART) ([41],BIII).
In solchen Kombinationen sollte aber nur 1 NNRTI, (keine Kombination von Nevirapin und Efavirenz), und nicht antagonistische Kombinationen von NRTI (Tabelle 6) enthalten sein. Die Gabe von 3TC macht auch bei Vorhandensein von Resistenz Sinn, da 3TC resistente Viren eine verminderte Fitness aufweisen [42, 43]. Unbedingt sollten bei Mega-HAART-Kombinationen die Plasmaspiegel kontrolliert werden. Frühere Empfehlungen vor Beginn einer Mega-HAART eine mehrmonatige Therapieunterbrechung durchzuführen, wurden aufgrund der aktuellen Datenlage revidiert [44]. Neue Substanzen, die bei Erwachsenen den Krankheitsverlauf verzögern können, sind z.B. Enfuvirtide ([45, 46, 47], AI) oder Tipranavir ([48], BII; [49], AI). Tenofovir und Atazanavir werden aufgrund der guten Datenlage bei Erwachsenen [50] und ersten Studien bei Kindern [51, 52] zunehmend auch Eingang in die Therapie bei Kindern finden.
Bei Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass selbst bei komplettem virologischem Versagen noch im Durchschnitt über 3 Jahre ein immunologischer und klinischer Benefit nachgewiesen werden konnte. Bei fehlenden Therapieoptionen sollte ein virologisch versagendes Regime, sofern keine schwere Toxizität auftritt, beibehalten werden [53].
5.4 Geplante Therapiepausen
Bei HIV-infizierten Erwachsenen wurden in den letzten Jahren etliche Studien zu Therapiepausen mit unterschiedlichen Zielsetzungen (Verstärkung der Immunantwort, Verminderung von Medikamententoxizität, Verdrängung resistenter Viren durch den Wildtyp etc., unterschiedliche Länge der Pausen) durchgeführt. Die Immunantwort wird bei chronisch Infizierten nicht durch Therapiepausen gestärkt und der fehlende Selektionsdruck auf das Wildvirus kann klinisch zu einer Verschlechterung führen [54]. In einer kürzlich veröffentlichten Kohortenanalyse bei 58 ungeplanten, nicht-strukturierten Therapiepausen bei Kindern lag die mittlere Abnahme der relativen CD4-Zellzahl bei 0,5%/Monat [55]. Bisher kann keine Empfehlung gegeben werden und Therapiepausen sollten nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Bei Kindern liegen bisher keine prospektiven Studien vor. Die laufende Studie „Penta-11“ (www.pentatrials.org <http://www.pentatrials.org>) untersucht in einer prospektiven, randomisierten Studie bei Kindern mit supprimierter Viruslast unter ART, ob die Therapie gefahrlos längere Zeit unterbrochen werden kann, um die Toxizität der Medikamente zu vermindern.
5. 5 Induktion-Erhaltungstherapie
Studien bei Erwachsenen unterstützen das Konzept einer Induktionstherapie mit 4 Medikamenten und einer anschließenden Erhaltungstherapie mit 3 Medikamenten [56].
5.6 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Für NNRTIs und PIs konnte in etlichen Studien bei Erwachsenen eine Assoziation zwischen Plasmaspiegel und antiviraler Effektivität gezeigt werden [57, 58, 59, 60]. TDM sollte auf jeden Fall bei Patienten mit versagenden Therapieregimen, bei Verdacht auf Interaktionen, bei Säuglingen mit unzureichender Information über Dosierung und Verdacht auf mangelnde Adhärenz durchgeführt werden (AII). In der Penta-14 Studie wird derzeit geprüft, welche Spiegelbestimmungen (Cmax, Cmin, gesamte Konzentrations-Zeit-Kurve) sinnvoll sind. Auch zu Beginn einer neuen Therapie sollte routinemäßig ein „therapeutisches drug monitoring (TDM)“ durchgeführt werden, um eine Unter- bzw. Überdosierung frühzeitig zu erkennen.
6. Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der ART sind häufig und können zum Abbruch der Therapie führen. Vor dem Beginn einer Therapie müssen häufige oder gefährliche UAWs der Einzelsubstanzen besprochen werden. Häufige, UAWs sind z.B. Übelkeit, Diarrhoe oder die Hyperbilirubinämie bei ATV. Bei der Therapie mit ABC oder NVP muss auf seltene, möglicherweise lebensbedrohliche, Hypersensitivitätsreaktionen hingewiesen werden. Hautausschläge sollten von den Patienten umgehend mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, da sie sich bis zum Stevens Johnson Syndrom entwickeln können. Ebenfalls NVP-assoziiert sind toxische Leberschäden, die selten auch zu tödlichen Verläufen führen. Es ist dann im Einzelfall zu entscheiden, ob die Therapie tatsächlich abzubrechen ist, da die meisten Exantheme nicht mit einer schwerwiegenden Hypersensitivitätsreaktion verbunden sind. Ausführliche Empfehlungen zum Management von UAWs werden an anderer Stelle gegeben [61].
Die individuellen Profile der meisten UAWs eines Wirkstoffes zeigen sich meist innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn. Daneben werden aber auch zunehmend Langzeitfolgen der ART beschrieben.
6.1 Störungen des Lipidmetabolismus und Lipodystrophie
Mit der Einführung der ART haben Störungen des Lipidmetabolismus bei HIV-Infektion deutlich zugenommen. In pädiatrischen Querschnittsstudien betrug die Prävalenz der Hypercholesterinämie unter HAART 13% bis 23%, die der Hypertriglyceridämie 11-15% [62, 63]. Die Hyperlipidämie wurde auch im Kindesalter am häufigsten mit dem Einsatz von PI assoziiert [64]. Die höchsten Hypercholesterinämie-Raten werden für Therapiekombinationen mit RTV in therapeutischer Dosis berichtet. Daten zur Risikoabschätzung der ART-assoziierten Hyperlipidämie zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen bei Kindern liegen bisher nicht vor. Bei erwachsenen HIV-Patienten wird ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere des Myokardinfarktes, kontrovers diskutiert [65, 66, 67]. Als therapeutische Intervention wurde bei Kindern und bei Erwachsenen der Wechsel von PI- auf NNRTI-enthaltende Therapien untersucht, unter dem es zu Verbesserung von Cholesterin, Triglyceriden und den einzelnen Lipoproteinfraktionen kam ([68, 69], Evidenzgrad III). Medikamentöse Interventionen durch Fibrate und Statine, sind im Kindesalter bisher nicht untersucht.
Bei einem Teil der Patienten kommt es unter der ART neben einer Erhöhung der Serum-Lipide zu Veränderungen in der Verteilung des Körperfettes (Lipodystrophie). Diese führt zu typischen Mustern mit Verminderung des subkutanen Fettes im Bereich des Gesichtes und der Extremitäten, während es gleichzeitig zu einer Fettansammlung am Nacken und intraabdominell kommen kann Jugendliche scheinen von der Lipodystrophie stärker betroffen zu sein als Kinder. Die Lipodystrophie wurde bei Kindern und Erwachsenen mit dem Einsatz von PI und D4T in Verbindung gebracht [70, 71, 72].
Als Intervention zur Senkung der Serum-Lipide wird neben diätetischen Maßnahmen, sofern möglich, der Wechsel auf eine nicht-PI-haltige Kombination empfohlen (Evidenzgrad II). Zur Vermeidung oder Besserung einer Lipodystrophie unter D4T sollte auf eine D4T-freie Kombination umgestellt werden ([73, 74], AII). Eine medikamentöse Intervention wird von den Autoren zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen.
6.2 Laktatazidose
Die schwere Laktatazidose (Plasma-Lactat > 5 mmol/l) mit Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen und Gewichtsverlust ist eine seltene, aber potentiell lebensgefährliche Komplikation der ART. Sie wurde in Einzelfällen auch bei Kindern beschrieben [75].
6.3 Störungen des Knochenaufbaus
Querschnittsstudien weisen auf einen Zusammenhang zwischen Osteopenie und Dauer der Therapie hin [76]. Tenofovir, welches im Verdacht steht eine Osteoporose zu verstärken, scheint zumindest in der Kurzzeittherapie über 12 Monate keine nachteiligen Folgen auf die Knochendichte bei Kindern zu haben [77]. Ein Screening der Knochendichte bzw. der Perfusion des Femurkopfes wird aufgrund der unsicheren Datenlage deshalb zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen (DIII).
7. Adhärenz
Unter Adhärenz versteht man die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben, dass Patienten und Therapeuten gemeinsam für den Therapieerfolg verantwortlich sind.
Paterson et al. konnten zeigen, dass es zu einem signifikanten Anstieg der Viruslast über die Nachweisgrenze (<50 Kopien/ml) kommt, wenn Patienten mehr als 5% der Medikamenteneinnahmen auslassen [78].
Derzeit wird angenommen, dass zwischen 20% bis 40% der pädiatrischen Patienten mehr als 5% der Medikamenteneinnahmen auslassen [79, 80]. Alle aktuellen Studien weisen auf die zentrale Bedeutung der Adhärenz für den Erfolg der antiretrovirale Therapie hin.
Adhärenz- Verbesserung / Adhärenz- Kontrolle
Bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen muss berücksichtigt werden, dass nicht nur der Patient sondern sein gesamtes soziales Umfeld (Eltern, Pflegeeltern, Erzieher, etc.) eine wichtige Rolle für die regelmäßige Medikamenteneinnahme spielt.
Folgende Empfehlungen werden zur Verbesserung der Adhärenz vorgeschlagen (AII):
- Altersgemäßes Miteinbeziehen des Patienten in die Therapieplanung (stufenweise Steigerung der Eigenverantwortung spätestens ab der Aufklärung des Patienten über die HIV-Krankheit)
- Gespräch mit allen Beteiligten (Patient, Eltern, Sorgeberechtigten, Sozialarbeitern) über die Therapie
- Aufklärung über Ziele, Dauer, Komplikationen, Notwendigkeit einer ART bzw. des Wechsels einer ART
- Aufgabenverteilung zwischen Ärzten, Pflegepersonal und psychosozialen Mitarbeitern
- Vorstellen und Austesten der individuellen Medikamenten-Kombination, bei jüngeren Kindern Tabletteneinnahme mit Plazebo üben
- Vermeidung von Medikamenten-Gaben während der Mittagszeit (insb. bei Schul- und Kindergarten-Kindern)
- Regelmäßiges Thematisieren der Medikamenten- Einnahme
- Verwenden eines standardisierten Adhärenz- Fragebogens
- „Therapeutisches Drug Monitoring“ nach dem Therapiebeginn
- Durchführung einer Pharmakokinetik bei subtherapeutischen Konzentrationen
- Bei nachweislich Non-Adhärenz und mangelnder Einsicht trotz mehrfacher Aufklärung Therapiepause wegen Gefahr der Resistenzbildung oder DOT (directly observed therapy) durch ambulante Krankenhilfsdienste.
8. Resistenzentwicklung
Diese wurde unter Abschnitt „4. Durchführung der ART, 4.1 Generelle Anmerkungen“ und 5.2 „Kriterien des Therapieversagens und für die Umstellung der ART“ beschrieben.
Mittlerweile existieren mehrere Datenbanken für Resistenzprofile, die im Internet frei verfügbar sind, wie zum Beispiel: Stanford-Database (<http://hivdb.stanford.edu>) oder Los Alamos-Database (<http://www.hiv.lanl.gov/content/index>) und die eine kritische Überprüfung der einzelnen Resistenzprofile ermöglichen [81].
Liegt schon eine - oder mehrere frühere Resistenztestungen vor, so sollten bei der Auswahl einer neuen antiretroviralen Therapie unbedingt die Resultate früherer Untersuchungen mit einbezogen werden. In die schwierige Interpretation von HIV-Resistenztests sollte auf jeden Fall ein in der HIV-Therapie von Kindern erfahrenes Zentrum konsultiert werden.
Insgesamt konnte der klinische Nutzen einer Resistenzbestimmung vor Therapieumstellung bei Erwachsenen in einigen prospektiven, kontrollierten Studien belegt werden. Dies gilt sowohl für genotypische [82] als auch für phänotypische Resistenzbestimmungen [83]. Für Kinder konnte in der einzigen bisher durchgeführten kontrollierten Studie kein eindeutiger Vorteil der Resistenztestung beobachtet werden [84]. Aufgrund der positiven Erfahrung aus Studien bei Erwachsenen halten wir, bis weitere Ergebnisse vorliegen, an Resistenztests fest.
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