Deutsch-Österreichische Empfehlungen zur
HIV-Therapie in der Schwangerschaft
und bei HIV-exponierten Neugeborenen - Update 2008
Stand September 2008
Gemeinsame Erklärung*
der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG)
der Österreichischen AIDS-Gesellschaft (ÖAG)
des Kompetenznetzes HIV/AIDS
sowie
des Robert-Koch-Institutes Berlin (RKI)
der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und AIDS-Patienten (DAGNÄ)
der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ)
der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft AIDS (PAAD)
der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
des Nationalen Referenzzentrums für Retroviren (NRZ)
der Deutschen AIDS-Hilfe (DAH)
Aktualisierung durch Dr. med. Bernd Buchholz (Universitätskinderklinik Mannheim), Dr. med. Matthias Beichert (Universitätsfrauenklinik Mannheim), Dr. med. Ulrich Marcus (Robert Koch-Institut, Berlin), Dr. med. Thomas Grubert, Dr. med. Andrea Gingelmaier, (I. Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München), Dr. med. Annette Haberl (Schwerpunkt HIV, Zentrum f. Innere Medizin, J. W. Goethe-Universität Frankfurt), Dr. med. Brigitte Schmied (Otto-Wagner Spital, Wien)
Die nachfolgenden Empfehlungen wurden im Juli 2008 per e-mail an die unten aufgeführten Mitglieder der Konsensuskonferenz sowie an alle Mitglieder der Deutschen AIDS Gesellschaft zur kritischen Diskussion übermittelt und in der Mitgliederversammlung der Deutschen AIDS Gesellschaft am 05.09.08 in Köln verabschiedet.
Teilnehmer der Konsensuskonferenz (in alphabetischer Reihenfolge):
| Beichert M (Mannheim) Bogner J (München) Brockmeyer N (Bochum) Buchholz B (Mannheim) Cordes C (Berlin) Feiterna-Sperling C (Berlin) Funke A-M (Bremen) Gingelmaier A (München) Gröger S (Hamburg) Grosch-Wörner I (Berlin) Grubert T (Ravensburg) Gürtler L (Frankfurt) Haberl A (Frankfurt) Hien S (Mannheim) Hollwitz B (Hannover) |
Kästner R (München) |
Einleitung
Die Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft spiegeln den derzeitigen internationalen Wissensstand und die Erfahrungen in den deutschen Zentren für die Betreuung von HIV-positiven Schwangeren wider.
Auch wenn im Rahmen dieser Empfehlungen nicht alle Konstellationen, Szenarien und Eventualitäten einer Schwangerschaft berücksichtigt werden können, sollen sie wissenschaftlich begründete Handlungsanleitungen zu den wichtigsten und häufigsten Frage- und Problemstellungen für alle Ärzte formulieren, die mit HIV-positiven Schwangeren konfrontiert werden, unabhängig davon, ob sie in der Betreuung solcher Schwangerschaften erfahren sind oder nicht.
Diese Leitlinien enthalten Empfehlungen für die erforderlichen Maßnahmen bei Einlieferung - und während der Geburt bei einer HIV-positiven Schwangeren, die in jedem Kreißsaal (auch für HIV-unerfahrenes medizinisches Personal) verfügbar sein sollten. Bei geburtshilflichen Notfällen können die Tabellen der Leitlinien wie ein Notfallplan genutzt werden.
Die Bevorratung eines HIV-Postexpositionsprophylaxe Notfall-Set und das Wissen um die Indikation für und das Vorgehen bei einer HIV-Postexpositionsprophylaxe nach beruflicher HIV-Exposition (z.B. Nadelstichverletzung des Operateurs) ist in Kliniken, die HIV-infizierte Patienten betreuen, zwingend.
Da, wie generell in der Medizin, Behandlungsempfehlungen nicht jahrelange Erfahrungen mit Patienten und deren spezieller Fragestellung und Problematik ersetzen können, sollte die Behandlung von HIV-positiven Schwangeren - vor allem wegen der vielen Unwägbarkeiten einer Schwangerschaft - in oder in enger Kooperation mit darauf spezialisierten Zentren durchgeführt werden.
Ohne jegliche Maßnahmen zur Vermeidung der Mutter-Kind-Transmission von HIV1 werden bis zu 40% der Kinder HIV1-positiver Mütter mit HIV1 infiziert. Seit 1995 konnte in Deutschland bei HIV1-positiven Schwangeren mit bekannter HIV1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate bei HIV1-exponierten Kindern auf 1-2% reduziert werden (140). Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. Prophylaxe der Schwangeren, einer elektiven Sektio vor Beginn der Wehen, der antiretroviralen Postexpositonsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht.
Die notwendigen Maßnahmen zur Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung von HIV können nur dann erfolgreich eingesetzt werden, wenn die HIV-Infektion der Mutter bekannt ist. Nicht bei allen HIV-infizierten Schwangeren sind Risikofaktoren für eine HIV-Infektion wie Herkunft aus einer HIV- Hochprävalenzregion, aktueller oder zurückliegender intravenöser Drogenkonsum oder eine HIV-Infektion des Partners erkennbar. Daher sollte jeder Schwangeren ein HIV-Antikörpertest mit einer kompetenten persönlichen Beratung (siehe auch die 2007 aktualisierte Mutterschaftsrichtlinie und das neu verfügbare Merkblatt für alle Schwangeren),angeboten werden, falls erforderlich unter Einbeziehung eines Dolmetscherdienstes und kultureller Mediation, für welche die Schwangere ggf. an eine entsprechende Beratungseinrichtung weiterverwiesen werden soll. Gemäß den bestehenden Test-Empfehlungen ist die Durchführung des HIV-Testes an die ausdrückliche Zustimmung der werdenden Mutter gebunden und besteht in der routinemäßigen Anwendung von Such- und Bestätigungstest (ELISA und Western Blot) [1,2]. Auch wenn der betreuende Frauenarzt die Beratung selbst durchführt, sollten der Schwangeren Adressen und Telefonnummern weiterer Beratungsangebote zur Verfügung gestellt werden. Im Rahmen der Beratung sind u.a. auch die persönlichen und medizinischen Konsequenzen eines eventuell positiven Testergebnisses für die Frau zu erörtern. Bei positivem Testergebnis sollte darüber hinaus ein Pädiater zur Beratung über Transmissionsrisiko, Kontrolluntersuchungen und Verlauf der HIV-Infektion beim Kind hinzugezogen werden.
Wie bei vielen anderen Fragestellungen in der Schwangerschaft so muss auch bei der HIV-Therapie zwischen dem Wohl der Schwangeren und dem des Kindes abgewogen werden.
Ziel der interdisziplinären Zusammenarbeit von HIV-Behandlern, Geburtshelfern und Pädiatern bei der Betreuung von HIV-infizierten Schwangeren und HIV-exponierten Neugeborenen ist einerseits die Verhinderung der materno-fetalen HIV-Transmission, andererseits die optimale Behandlung der Schwangeren und die Minimierung unerwünschter Wirkungen der Medikamente auf die Schwangere und das ungeborene Kind.
Die Behandlung der Mutter erfolgt nicht nur aus rein mütterlicher Indikation. Mütter mit hoher Viruslast und/oder niedrigen T-Helferzellen übertragen häufiger HIV auf ihre Kinder [3,4,5], so dass die erfolgreiche Therapie der Mutter auch für das Kind von Nutzen ist, aber zugleich für Mutter und Kind ein Risiko darstellt. Die Risiken, die sich für das Kind aus einer monatelangen intrauterinen Exposition gegenüber antiretroviralen Kombinationstherapien ergeben könnten, sind wegen fehlender Daten zur Pharmakokinetik und -dynamik, zur Embryo- und Fetotoxizität und zu Langzeitfolgen einer intrauterinen Medikamentenexposition derzeit nicht abschließend kalkulierbar [6,7,8,9,10,11,12,13].
Studienergebnisse aus Grundlagenforschung und klinischer Forschung haben ergeben, dass die HIV-Transmission eine multifaktorielle Genese hat [3,4,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25] und dass dementsprechend durch die in den folgenden Kapiteln geschilderten kombinierten Interventionen das HIV-Transmissionsrisiko auf unter 2% reduzierbar ist [16,26,27,28].
Die im Folgenden formulierten Empfehlungen zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen beruhen, wo verfügbar, auf publizierten Studienergebnissen. Solche Studienergebnisse liegen aber nicht zu allen praktisch bedeutsamen Fragestellungen vor, so dass oftmals auf klinische Erfahrungen und Expertenmeinungen zurückgegriffen werden muss.
Auch wenn das Ziel dieser Empfehlungen eine optimale Behandlung von Mutter und Kind auf Grundlage der aktuellsten verfügbaren Erkenntnisse ist, soll ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass die Entscheidung zur Durchführung der empfohlenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen letztendlich nur im Einverständnis mit der Schwangeren getroffen werden kann. Das bedeutet, dass auch die Ablehnung einer empfohlenen diagnostischen und/oder therapeutischen Maßnahme respektiert werden muss, wenn ein Einverständnis der Schwangeren trotz adäquater Aufklärung nicht erreicht werden kann.
Nach ausführlicher Sichtung der Datenlage und Literaturstudium wurden mögliche Vorgehensweisen für bestimmte Situationen formuliert. Berücksichtigt wurden die am häufigsten zu erwartenden Situationen, Ausnahmen bedürfen individueller Entscheidungen.
Folgende Situationen wurden diskutiert und Konsensus-Empfehlungen ausgesprochen:
1. Schwangerschaftsvorsorge
2. Therapieindikation und -regime in der Schwangerschaft
2.1 Therapieindikation
2.2 Resistenztestung
2.3 Initiale Therapieregime
2.4. Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis Koinfektion
2.4.1 Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis B Koinfektion
2.4.2 Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis C Koinfektion
2.5 Unterbrechung der ART im 1. Trimenon der Schwangerschaft mit entsprechendem Procedere
3. HIV-Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko
4. Risikoadaptierte HIV-Transmissionsprophylaxen bei der Schwangeren und beim Neugeborenen
4.1 Vorzeitige Wehen/Frühgeburt und Mehrlingsschwangerschaft
4.2 Vorzeitiger Blasensprung, Amnioninfektionssyndrom
4.3 Schnittverletzung des Kindes/ Absaugen von blutigem Fruchtwasser aus Magen
5. Vorgehen bei unvollständiger Transmissionsprophylaxe
5.1. Bei nachgewiesener HIV-Infektion
5.2. Bei unklarer HIV-Infektionslage
6. Entbindungsmodus
7. Versorgung im Kreißsaal
8. Postnatale Behandlung des Kindes
9. Stillverzicht
10. Nachsorge der Kinder
11. Hotline, Mitteilung unerwarteter Beobachtungen und Erfahrungen
Die Empfehlungen wurden wie in den Deutsch-Österreichischen Richtlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion graduiert [29]. Sofern Abstimmungsergebnisse nicht im Einzelnen angegeben sind, erfolgte die Empfehlung einstimmig.
Übersicht 1: Graduierung der Therapieempfehlungen
* Klinische Endpunktstudien werden aufgrund der geänderten Zulassungsbedingungen der FDA und EMEA für neue Substanzen nicht mehr durchgeführt
1. Schwangerschaftsvorsorge
Primär wird bei der HIV-positiven Schwangeren die übliche Schwangerschaftsvorsorge entsprechend den aktuell gültigen Mutterschaftsrichtlinien durch den niedergelassenen Frauenarzt empfohlen. Hier sollte die Patientin auch weiterhin betreut werden. Die Bindung an die vertraute und gewohnte Umgebung sollte nicht aufgehoben werden. Bei der Diagnosestellung sollte umgehend der Kontakt zu einem interdisziplinären Zentrum mit HIV-Schwerpunkt hergestellt werden und von nun an die Schwangere in einer engen Kooperation mit dem niedergelassenen Frauenarzt betreut werden. Hierbei können durch eine geschickte Terminplanung engmaschige Kontrollen gewährleistet werden. Spätestens in den Zentren sollte jeder HIV-positiven Schwangeren eine psychosoziale Betreuung und die Kontaktaufnahme zu Frauengruppen der AIDS-Selbsthilfeorganisationen angeboten werden. In den Zentren erfolgt die ausführliche Aufklärung der Patientin über das bestehende materno-fetale Transmissionsrisiko, die aktuellen Therapiemöglichkeiten zur Reduktion der Mutter-Kind-Übertragungsrate von HIV, die bestehenden Restrisiken, die möglichen Kurz- bzw. Langzeitwirkungen einer antiretroviralen Therapie auf das Kind in utero, über die Notwendigkeit der postpartalen Prophylaxe beim Kind und eines Stillverzichtes [30,31,32]. Diese Aufklärung ist bei dem sich rasch entwickelnden Wissensstand zur HIV-Thematik am ehesten in den Zentren in einer adäquaten und jeweils aktuellen Form gewährleistet. Bei Migrantinnen ist bei Bedarf ein Dolmetscherdienst hinzuzuziehen.
In Absprache zwischen dem betreuenden HIV-Behandler, dem Frauenarzt, dem Geburtshelfer und dem Kinderarzt sollte gemeinsam mit der Patientin eine an das individuelle Risiko adaptierte antiretrovirale Therapie bzw. Prophylaxe entsprechend den aktuellen Deutsch-Österreichischen Richtlinien zur Therapie in der Schwangerschaft festgelegt werden. Nach Rücksprache mit dem HIV-Behandler müssen in diesem Therapieplan auch laufende Therapien oder Prophylaxen opportunistischer Infektionen berücksichtigt werden. Therapieänderungen im Rahmen einer Schwangerschaft oder ein Therapiebeginn sollten nur nach Absprache mit einem mit der antiretroviralen Therapie vertrauten Arzt/Zentrum erfolgen.
Bei therapieresistentem Schwangerschaftserbrechen müssen, um eine Resistenzbildung zu vermeiden, alle antiretroviralen Medikamente gleichzeitig abgesetzt werden. (Problematisch bezüglich des Absetzens sind wegen der unterschiedlich langen Halbwertszeiten NRTI/NNRTI-Kombinationen. Bei gleichzeitigem Absetzen bleiben NNRTIs wegen ihrer langen Halbwertszeiten noch maximal bis zu 3-4 Wochen (hohe interindividuelle Variabilität) in therapeutischen Konzentrationen nachweisbar, was zu einer vorübergehenden funktionellen Monotherapie mit hohem Risiko einer Resistenzentwicklung gegen NNRTIs führen kann. Siehe auch 2.5). Bei Besserung des Schwangerschaftserbrechens können alle Medikamente wieder gleichzeitig angesetzt werden (AIII).
Therapiebegleitend ist ein monatliches Monitoring des Blutbildes empfehlenswert (AIII). Blutbildveränderungen sind insbesondere wegen möglicher Zidovudin-assoziierter Anämien und wegen möglicher Thrombozytopenien von Bedeutung. Fallen die Hb-Werte bei der Schwangeren auf unter 10 mg/dl, ist in enger Abstimmung mit dem HIV-Behandler zu entscheiden, ob ein Abwarten bei engmaschiger Kontrolle möglich ist oder ob ein Umsetzen der Therapie erfolgen muss.
Zur Erkennung eines Schwangerschaftsdiabetes ist zwischen SSW 23+0 und SSW 27+7 ein oraler Glukosetoleranztest zu empfehlen, vor allem, wenn die Schwangere mit Protease-Inhibitoren behandelt wird (Diabetes mellitus unter Protease-Inhibitor-Therapie etwa dreimal häufiger) [33] (AIII). Die Bestimmung des Laktatspiegels, der Leberwerte, Amylase, Lipase und LDH sollten zu Beginn der Schwangerschaft, nach Ansetzen einer Therapie oder Prophylaxe, bei verdächtiger Klinik (Hinweise auf Laktatazidose wie Übelkeit, starkes Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, erhöhte Leberwerte), und vor allem im 3.Trimenon wegen der erhöhten Gefahr einer Laktatazidose in der Schwangerschaft erfolgen (AIII).
Die immunologischen und virologischen Parameter (Lymphozytensubpopulationen, HIV-Viruslast) sollten mindestens alle zwei Monate kontrolliert werden (AIII). Die letzte Bestimmung der Viruslast vor Geburt sollte so terminiert werden (2-4 Wochen vor Geburt), dass das Ergebnis spätestens zur Geburt vorliegt, so dass bei erhöhter Viruslast noch mit einer erweiterten antiretroviralen Prophylaxe des Kindes reagiert werden kann (siehe Kap. 4.2)[72].
Die Schwangere sollte über mögliche Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie und deren Symptomatik aufgeklärt und aufgefordert werden, verdächtige Beschwerden unverzüglich ihrem HIV-Behandler mitzuteilen [34,35,36]. Des weiteren sollte sie aufgefordert werden, vor der Einnahme anderer verschreibungspflichtiger und nicht-verschreibungspflichtiger Medikamente in der Schwangerschaft wegen potentieller Wechselwirkungen mit der antiretroviralen Therapie (z.B. Benzodiazepine) ihren HIV-Behandler zu konsultieren.
Insbesondere Methadon-substituierte Frauen oder Frauen mit Abusus anderer Drogen müssen ausführlich und verständlich über wechselseitige Interaktionen zwischen Drogen und antiretroviraler Therapie/Prophylaxe informiert werden, da bei unkontrolliertem Einsatz ein Entzug eintreten kann, der durch Beeinträchtigung der Adhärenz ein Versagen der antiretroviralen Therapie nach sich ziehen kann.
Ein entscheidender Stellenwert kommt der konsequenten Diagnostik und Therapie genitaler Infektionen zu. Lokale Koinfektionen wie beispielsweise eine Chlamydieninfektion, eine Trichomoniasis, eine bakterielle Vaginose korrelieren mit einem erhöhten HIV-Transmissionsrisiko, vor allem durch vorzeitige Wehen [24]. Im Einzelnen sind folgende Untersuchungen obligat: Eine pH-Bestimmung im Vaginalsekret, die Anlage eines Nativpräparates und einer mikrobiologischen Kultur, eine STD-Diagnostik, ein Toxoplasmosescreening zu Beginn der Schwangerschaft mit Wiederholungsuntersuchungen im 2. und 3. Trimenon zum Ausschluss einer Reaktivierung bzw. Neuinfektion am Ende der Schwangerschaft sowie eine vollständige Hepatitisserologie. Harnwegsinfekte sollten z. B. mittels Uricult-Untersuchung ausgeschlossen werden.
Bis zu 30% der HIV-infizierten Frauen zeigen vulväre, vaginale und zervikale Dysplasien, die durch die HIV-induzierte Immunsuppression schneller als sonst zu einem Karzinom progredieren können [37]. Daher sollte zu Beginn der Schwangerschaft zusätzlich zu einer Zytologie der Cervix zur Absicherung des Befundes eine Untersuchung auf HPV High-risk-Typen-DNA und eine kolposkopische Untersuchung durchgeführt werden. Ist der HPV-Befund unauffällig, kann die nächste Kontrolluntersuchung auf einen Zeitpunkt nach der Entbindung terminiert werden. Auffälligkeiten müssen jedoch kolposkopisch kontrolliert und gegebenenfalls histologisch (bioptisch) abgeklärt werden (AIII). Hierbei gilt es, wie bei der nicht schwangeren HIV-infizierten Frau, neben der Vulva, Vagina und Zervix auch die Perianalregion zu inspizieren.
Bei allen HIV-infizierten Schwangeren wird zwischen Schwangerschaftswoche 10+6 und 13+6 die Messung der Nackentransparenz zur individuellen Abwägung des Aneuploidierisikos sowie in der Schwangerschaftswoche 19+6 - 22+6 ein sonographischer Fehlbildungsausschluss (mindestens DEGUM-Stufe 2) empfohlen.
Eine invasive pränatale Diagnostik sollte wegen der Kontaminationsgefahr des Fruchtwassers nur bei strengster Indikationsstellung und nach Möglichkeit unter Berücksichtigung der Viruslast und nur unter einer antiretroviralen Therapie/ Prophylaxe durchgeführt werden [110,111] (AIII).
Bei unbekanntem HIV-Status der Mutter und Indikation zur invasiven pränatalen Diagnostik sollte immer ein HIV-Test angeboten werden.
Eine ausführliche kontrazeptive Beratung im Rahmen der Routineuntersuchung beim Gynäkologen 6-8 Wochen postpartal sollte auf jeden Fall erfolgen.
2. Therapieindikation und -regime in der Schwangerschaft
2.1 Therapieindikation
Auch in der Schwangerschaft gelten die für erwachsene HIV-Patienten formulierten Behandlungsindikationen [30] (aber: beachte 3.1b !!), d.h. bei klinisch nicht symptomatischen Frauen wird der immunologische Grenzwert für eine Behandlungsindikation bei einer Zellzahl unter 350 CD4+-Zellen/mm³ erreicht. Dabei sollte beachtet werden, dass durch eine Schwangerschaft auch bei Gesunden eine gewisse Immunsuppression induziert wird [20,47], die dazu führt, dass die CD4-Werte in der Schwangerschaft um 10-20% abfallen; bei einer HIV-Infektion ist dieser Effekt noch deutlicher ausgeprägt (bis zu 40%). (AIII)
2.2 Resistenztestung
Um eine mögliche Beeinträchtigung der Wirksamkeit der antiretroviralen Prophylaxe/ Therapie in der Schwangerschaft auf Grund vorliegender Resistenzen zu vermeiden ist generell bei jeder bis dahin unbehandelten Schwangeren vor Therapie-/ Prophylaxebeginn eine Resistenztestung indiziert [38,39] (AIII). Bei Frauen, die unter antiretroviraler Behandlung schwanger werden, ist entsprechend den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie bei Erwachsenen bei einem virologischen Therapieversagen eine Resistenztestung indiziert (AIII).
Befindet sich zum Ende einer antiretroviralen HIV-Transmissionsprophylaxe (Bestimmung kurz vor Sectio- bzw. Entbindungstermin oder am Entbindungstermin) bei der Schwangeren die Viruslast im nachweisbaren Bereich, ist ebenfalls eine Resistenzbestimmung zu veranlassen, um eine evtl. Resistenzentwicklung unter Prophylaxe zu dokumentieren, die ggf. bei späterer Behandlungsbedürftigkeit der Frau zu berücksichtigen wäre [41] (AIII).
Falls eine Nevirapin-Kurzprophylaxe (einmalige Dosis kurz vor der Geburt für die Mutter) verabreicht wurde, ist eine Resistenztestung 4-6 Wochen nach Ende der Einnahme antiretroviraler Medikamente (siehe Kapitel 4 und 5) vorzunehmen, um festzustellen, ob eine Resistenzentwicklung gegen Nevirapin induziert wurde [43,44] (AIII).
2.3. Initiales Therapieregime
Ziele eines optimalen initialen Therapieregimes in der Schwangerschaft sind neben der Hemmung der Virusreplikation bei der Mutter eine wirksame Prophylaxe der HIV-Transmission bei möglichst guter Verträglichkeit für die Schwangere und den Feten, sowie die Vermeidung einer Beeinträchtigung zukünftiger Behandlungsoptionen bei der Mutter .
Bei mütterlicher Behandlungsindikation wird ein Standardtherapieregime (i.d. R. Dreifachkombination mit einem geboosteten Protease-Inhibitor oder einem NNRTI, aber nicht Efavirenz (wegen häufiger zerebraler Fehlbildungen bei Neugeborenen mit Efavirenz behandelter schwangerer Affen [45] und 3 Kindern mit Myelomeningocele sowie einem Kind mit Dandy-Walker-Malformation nach Behandlung der HIV-positiven Schwangeren mit Efavirenz im ersten Trimester) [138] zur Initialtherapie empfohlen [29] (AI, AII). Außerdem sollten nach Möglichkeit wegen des erhöhten Risikos des Auftretens von potentiell tödlich verlaufenden Laktatazidosen bei Schwangeren die Nukleosidanaloga mit besonders hoher mitochondrialer Toxizität (d.h. Dideoxycytidin/DDC, Stavudin und Didanosin) nicht miteinander kombiniert werden [46] (AIII).
Zu bedenken ist, dass mit Ausnahme von Zidovudin kein antiretrovirales Medikament für den Einsatz in der Schwangerschaft zugelassen ist und die begrenzten Erfahrungen bislang keine abschließende Nutzen-Risiko-Abschätzung gestatten. Bei der Wahl der antiretroviralen Substanzen ist auch zu bedenken, dass deren Pharmakokinetik durch die Schwangerschaft verändert werden kann [48,49,50].
Wegen der zum großen Teil unbekannten Pharmakokinetik in der Schwangerschaft sollte bei Einsatz von Proteaseinhibitoren und NNRTI regelmäßig deren Wirkspiegel (am besten Talspiegel) kontrolliert werden.
Auch die Pharmakokinetik von Nukleosidanaloga kann in der Schwangerschaft verändert sein.
ZDV, Zidovudin; ART, antiretrovirale Kombinationstherapie mit üblicherweise drei Medikamenten: zwei nukleosidale Reverse Transkriptase-Inhibitoren + ein -möglichst geboosteter- Protease-Inhibitor (PI/r) oder Nevirapin; 3TC, Lamivudin; DDI, Didanosin; D4T, Stavudin; NVP, Nevirapin; EFV, Efavirenz; VL, Viruslast
* cave: Zur Zeit existieren nur wenige klinische Erfahrungen bei Einsatz und Dosierung von Lamivudin bei (extremen) Frühgeborenen.
° cave: Ist die HIV1-positive Schwangere in der Schwangerschaft länger mit Nevirapin behandelt worden, kann auch beim Neugeborenen eine Enzyminduktion vorliegen, die zum schnelleren Abbau von Nevirapin führt.
ZDV, Zidovudin; ART, antiretrovirale Kombinationstherapie mit üblicherweise drei Medikamenten: zwei nukleosidale Reverse Transkriptase-Inhibitoren +ein -möglichst geboosteter- Protease-Inhibitor (PI/r) oder Nevirapin; 3TC, Lamivudin; DDI, Didanosin; D4T, Stavudin; NVP, Nevirapin; EFV, Efavirenz;
FG: Frühgeborene; AIS, Amnion-Infektions-Syndrom, VL, HI-Viruslast
2.4. Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis Koinfektion
2.4.1 Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis B Koinfektion
In Anlehnung an die Empfehlungen zur HIV-Therapie nichtschwangerer Erwachsener wird auch für HIV-positive Schwangere mit Hepatitis B Koinfektion ein antiretrovirales Regime unter Einschluss der Hepatitis B wirksamen Substanzen Tenofovir plus 3TC bzw. Tenofovir plus FTC empfohlen. Der Einsatz von Tenofovir, der in der Schwangerschaft aufgrund der derzeit noch unzureichenden Datenlage nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte, kann hier wegen des überwiegenden Nutzens hinsichtlich der Hepatitis B Infektion empfohlen werden.
Der Einsatz von Interferonen und pegylierten Interferonen wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
HIV/HBV-koinfizierte Schwangere bedürfen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie engmaschigen Monitorings. Spätestens zwei Wochen nach Therapiebeginn sollte die erste Laborkontrolle erfolgen. Im weiteren Verlauf sind mindestens monatliche Untersuchungen durchzuführen.
Wird die antiretrovirale Kombinationstherapie nach der Geburt des Kindes wieder abgesetzt (z.B. bei ausschließlicher Transmissionsprophylaxe), besteht für die Mutter das Risiko eines Hepatitis B Flares. Daher ist auch postpartum ein engmaschiges Monitoring der Patientin erforderlich. Besteht hinsichtlich der Hepatitis B eine mütterliche Behandlungsindikation kann nach der Entbindung eine Umstellung auf Hepatitis B wirksame Substanzen ohne HIV Wirkung erfolgen.
HBV-exponierte Neugeborene erhalten innerhalb der ersten 12 Lebensstunden eine Hepatitis B aktiv- und passiv- Simultanimpfung.
Die Betreuung koinfizierter Schwangerer sollte unbedingt in einem interdisziplinären Setting von Experten stattfinden.
2.4.2 Management HIV-positiver Schwangerer mit Hepatitis C Koinfektion
Da eine mütterliche HCV-Koinfektion das Risiko einer vertikalen HIV-Transmission erhöhen kann, wird für koinfizierte Schwangere eine effektive antiretrovirale Kombinationstherapie empfohlen. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass auch die Transmissionsraten der Hepatitis C sich durch den Einsatz einer erfolgreichen HIV-Therapie in der Schwangerschaft reduzieren lassen. HIV/HCV-infizierte Schwangere benötigen nach Beginn und im Verlauf einer antiretroviralen Therapie engmaschiges Monitoring. Spätestens zwei Wochen nach Therapiebeginn und mindestens vierwöchentlich im Verlauf sind Laborkontrollen anzustreben.
Interferone und pegylierte Interferone sollten wegen ihrer antiproliferativen Wirkung in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Ribavirin ist beim Menschen teratogen (FDA Kategorie X).
Der Entbindungsmodus HCV/HIV-koinfizierter Schwangerer sollte auf der Grundlage der HIV-Infektion entschieden werden.
2.5 Unterbrechung der antiretroviralen Therapie im 1. Trimenon der Schwangerschaft
Für die Entscheidungsfindung, ob eine antiretrovirale Therapie der Mutter im 1. Trimenon der Schwangerschaft unterbrochen werden sollte, ist der individuelle klinische, immunologische und virologische Status der Mutter sowie die antiretrovirale Behandlungsvorgeschichte entscheidend. War sie vor Beginn der antiretroviralen Behandlung klinisch symptomatisch oder zeigten immunologische und/oder virologische Parameter einen bereits fortgeschrittenen Immundefekt bzw. ein sehr hohes Risiko für eine rasche Krankheitsprogression, ist eine Therapieunterbrechung für die Schwangere mit größeren Risiken behaftet als bei einer klinisch symptomlosen Frau, bei der zwar die Laborwerte den Beginn einer antiretroviralen Therapie rechtfertigen, deren klinischer Zustand aber stabil und deren Laborparameter nicht unmittelbar besorgniserregend sind. Es muss hier jedoch unbedingt erwähnt werden, dass bisher alle randomisierten Studien von Therapieunterbrechung/STI versus kontinuierliche Therapie, insbesondere die SMART-Studie [139] (Therapiepause bei CD4 >350/µl und Therapiewiederbeginn bei CD4 <250/µl versus kontinuierliche Therapie) ein schlechteres Outcome in der STI-Gruppe bezüglich kardialer Ereignisse, opportunistischer Infektionen, AIDS, Tod etc. zeigten.
Da für eine effektive HIV-Transmissionsprophylaxe eine antiretrovirale Therapie nicht während der gesamten Schwangerschaft notwendig ist (Übertragungen auf das Kind in den ersten 12 Wochen sind äußerst selten, Übertragungen ereignen sich vor allem am Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt) und unerwünschte Wirkungen derzeit vor allem bei Gabe im 1.Trimenon nicht auszuschließen sind, muss abgewogen werden, ob eine maximal dreimonatige Unterbrechung der Therapie unter Berücksichtigung des Risikos einer HIV- Progression bei der Schwangeren medizinisch vertretbar ist [133,134]. Die Entscheidung zur Unterbrechung einer antiretroviralen Therapie im 1.Trimenon der Schwangerschaft sollte individuell und risikoadaptiert in Absprache mit der Mutter und nur nach vorheriger Rücksprache und im Konsens mit dem HIV-Behandler und dem behandelnden Gynäkologen getroffen werden. Im Falle einer Unterbrechung sollte ein engmaschiges Monitoring (mindestens monatliche Bestimmung der T-Helferzellzahl und der Viruslast) erfolgen (AII,III).
Bislang liegen weder Studienergebnisse zu Risiken einer Unterbrechung der antiretroviralen Therapie in der Schwangerschaft vor, noch ausreichende Daten, um die Risiken einer antiretroviralen Kombinationstherapie während des 1. Schwangerschaftstrimenons für das Kind abschließend abschätzen zu können [12,57].
Aus embryonaltoxikologischer Sicht sollten im ersten Trimenon bis mindestens zur abgeschlossenen Schwangerschaftswoche 11+0 (nach letzter Regelblutung) wegen der Organogenese möglichst keine Medikamente eingesetzt werden, deren teratogenes Potential beim Menschen unerforscht ist [58,59,60].
Fällt die Entscheidung zugunsten einer Therapieunterbrechung, sollten alle antiretroviralen Medikamente abgesetzt werden. Dies kann bei NRTI-Regimen und NRTI/PI-Kombinationen in der Regel durch gleichzeitiges Absetzen aller Medikamente relativ problemlos erfolgen. Problematisch bezüglich des Absetzens sind demgegenüber wegen der unterschiedlich langen Halbwertszeiten NRTI/NNRTI-Kombinationen. Bei gleichzeitigem Absetzen bleiben NNRTIs wegen ihrer langen Halbwertszeiten noch maximal bis zu 3-4 Wochen (hohe interindividuelle Variabilität) in therapeutischen Konzentrationen nachweisbar, was zu einer vorübergehenden funktionellen Monotherapie mit hohem Risiko einer Resistenzentwicklung gegen NNRTIs führen kann. Das derzeit sicherste Vorgehen beim Absetzen einer NRTI/NNRTI-Kombination besteht darin, zunächst den NNRTI durch einen (geboosteten) PI zu ersetzen und dann nach 3-4 Wochen alle Medikamente abzusetzen. Alternativ können NRTIs nach dem Absetzen des NNRTIs über einen Zeitraum von bis zu drei bis vier Wochen weiter gegeben werden (wenn möglich unter Kontrolle des NNRTI-Spiegels) [29,122]. Da eine Schwangerschaft üblicherweise erst nach einigen Wochen festgestellt wird, kollidiert der Wunsch nach einem Absetzen einer NNRTI-enthaltenden Kombination im ersten Trimenon mit dem Bestreben, eine Resistenzentwicklung bei der Mutter zu vermeiden. In vielen Fällen wird daher vom Absetzen einer NNRTI-haltigen Kombination im ersten Trimenon abgeraten werden müssen. Soll dennoch abgesetzt werden, sollte das Absetzen einer NRT/NNRTI-Kombination durch einen erfahrenen HIV-Behandler bzw. in enger Abstimmung mit einem solchen erfolgen, um das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen NNRTIs zu minimieren. Die antiretrovirale Behandlung sollte dann erst in Schwangerschaftswoche 13+0 wieder aufgenommen werden, um Unsicherheiten bei der Bestimmung des Schwangerschaftsalters Rechnung zu tragen.
Bei Kinderwunsch sollte ein Schwangerschaftstest (HCG) sehr frühzeitig veranlasst werden. Er ist 6-8 Tage post conceptionem positiv, so dass die Möglichkeit des Absetzens der antiretroviralen Therapie frühzeitig gegeben ist. Da die Zeitspanne bis zum Eintritt einer Schwangerschaft bei Kinderwunsch sehr lang sein kann und nicht vorher absehbar ist, sollte nicht bereits vor einer möglichen Schwangerschaft deswegen eine ART beendet werden. Ggf. sollte bei Kinderwunsch aber keine Efavirenz-enthaltende ART angesetzt werden bzw. wenn möglich, von Efavirenz auf einen anderen Kombinationspartner (z.B. geboosteter PI, Nevirapin) gewechselt werden.
Der Wiederbeginn der antiretroviralen Medikation nach einer Unterbrechung kann mit denselben Substanzen erfolgen (Ausnahmen: Efavirenz, Stavudin+Didanosin, sofern Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen) [45,46], weil mit einer Resistenzentwicklung nicht zu rechnen ist [32,33](AII,III).
Die Empfehlungen gelten sinngemäß auch dann, wenn die Schwangerschaft erst während des 1. Trimenons festgestellt wird.
3. HIV-Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko
Prophylaxe-Schema (= keine mütterliche Behandlungsindikation):
3.1a) Viruslast bei der Schwangeren <10.000 Genomkopien/ml:
In dieser Situation kommen zwei alternative Vorgehensweisen in Betracht:
I. Zidovudin-Gabe ab abgeschlossener 32.Schwangerschaftswoche (32+0) in einer Dosierung von 2x250 mg oral.
II. Vorübergehende antiretrovirale Standard-Kombinationstherapie (ohne Efavirenz!) ab SSW 32+0 bis kurz nach der Entbindung.
Zu I): Sofern keine Primärresistenz gegen Zidovudin vorliegt, kann unter einer ZDV-Monoprophylaxe bei niedriger Ausgangsviruslast eine Reduktion der Viruslast erreicht werden, die - vor allem in Kombination mit einer geplanten Sectio-Entbindung - dazu ausreicht, das Übertragungsrisiko auf das Kind zu minimieren [5,71,72,124,131,132]. Vorteil gegenüber der Standardkombinationstherapie ist das geringere Toxizitätsrisiko für die Schwangere und das Ungeborene. Das Risiko einer Resistenzinduktion gegen Zidovudin unter Monoprophylaxe ist angesichts der kurzen Prophylaxedauer und der vergleichsweise hohen genetischen Resistenzschwelle bei Zidovudin nach bisherigen Erfahrungen gering. Gegenüber der Standard-Kombinationstherapie ist - Adhärenz mit der jeweiligen Therapie vorausgesetzt - das Risiko etwas höher, dass keine ausreichende Viruslastreduktion bis zur Geburt erreicht werden kann.
Zu II): Durch eine Standard-Kombinationstherapie kann die Viruslast, vor allem bei niedrigen Ausgangswerten, mit hoher Wahrscheinlichkeit unter die Nachweisgrenze gebracht werden [5,71,130,131,132]. Die Standard-Kombination sollte nach Möglichkeit wegen der Problematik beim Absetzen und der erhöhten Toxizität von Nevirapin bei CD4-Zellwerten über 250/µl kein Nevirapin, sondern einen (nach Möglichkeit geboosteten) Protease-Inhibitor enthalten [29]. Bei guter Adhärenz mit dieser Dreifachtherapie ist auch das Resistenzrisiko geringer als bei der Monoprophylaxe. Nachteil der Standardkombination ist die höhere Medikamentenbelastung für die Schwangere und das Ungeborene, die zu einer schlechteren Verträglichkeit und in höherem Ausmaß zu toxischen Nebenwirkungen führen kann. Wird die Adhärenz dadurch oder aus anderen Gründen beeinträchtigt, oder ist die Dosierung von Medikamenten auf Grund veränderter Pharmakokinetik in der Schwangerschaft zu niedrig (dokumentiert z.B. für Indinavir; für viele v.a. neuere Medikamente liegen keine Studien zur Pharmakokinetik bei Schwangeren vor), können sich auch Resistenzen gegen Bestandteile einer Standardkombinationstherapie entwickeln. [41,61,62,63,64,65,66,68,69,70,113] Zu beachten ist ferner die vermehrte Rate an Frühgeburtlichkeit unter HAART, die wiederum das HIV-Transmissionsrisiko für das Kind erhöht [101,115, 116].
3.1b) Viruslast bei der Schwangeren >10.000 Genomkopien/ml:
Das Risiko der vertikalen Transmission ist direkt proportional zur Viruslast der Schwangeren. Besteht noch keine eigene mütterliche Behandlungsindikation (CD4-Zellzahl >350/µl), aber die Viruslast liegt höher als 10.000 Viruskopien/ml, so wird eine vorübergehende antiretrovirale Standard-Kombinationsprophylaxe (ohne Efavirenz! wegen der Problematik beim Absetzen und erhöhter Toxizität (s.o.) und ist auch Nevirapin in der Regel nicht empfehlenswert) ab SSW 32+0 bis kurz nach der Entbindung empfohlen, da mit einer Zidovudin-Monoprophylaxe die Viruslast nicht mit ausreichender Sicherheit reduziert werden kann (erhöhtes Übertragungsrisiko bei VL >10.000 [5,62,71,72,73,74]) (AI,II). Bei sehr hohen Viruslasten >100 000 HIV-Kopien/ml kann ein Beginn der antiretroviralen Prophylaxe schon ab der 28+0 SSW erwogen werden. Der frühzeitige Beginn der Prophylaxe ermöglicht frühzeitige Kontrollen des Therapieansprechens (z.B. in 32.SSW) und lässt bei evtl. notwendiger Therapiemodifizierung wegen Nichtansprechens dem Folgeregime noch ausreichend Zeit, bis zur Geburt eine möglichst niedrige Viruslast zu erreichen.
3.2 primäre Kaiserschnittentbindung, unter Verwendung einer möglichst blutarmen Operationstechnik, durchgeführt von einem erfahrenen Geburtshelfer zwischen Schwangerschaftswoche 37+0 bis 37+6 [75,76]. Bei sehr niedriger Viruslast im Plasma unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie bzw. -prophylaxe ist der Benefit der primären Sectio zur Transmissionsprophylaxe umstritten (ausführliche Diskussion des Entbindungsmodus siehe unter Kapitel 6: Entbindungsmodus) (AI,II).
3.3 prä- und intraoperative intravenöse Zidovudin-Gabe mit Beginn 3h vor der Sectio (2mg/kg/h als Ladedosis für 1h, danach 1mg/kg/h bis zur Entwicklung des Kindes lt. Originalprotokoll ACTG 076), auch wenn Zidovudin nicht Bestandteil der mütterlichen Therapie/ Prophylaxe während der Schwangerschaft war [77] (AI).
3.4 postnatale Zidovudin-Gabe für das Kind 2-4 Wochen oral (2mg/kg alle 6 Stunden) oder 10 Tage i.v. (1,5 mg/kg alle 6 Stunden) [78] (AI).
Da zukünftig vermehrt Infektionen mit Zidovudin-resistenten HIV-Stämmen auftreten können [40], sollte vor einer Zidovudin-Gabe der genotypische Nachweis eines HIV-Wildtypus bei der Schwangeren erbracht werden (Ausschluss einer genotypischen Resistenz).
4. Risikoadaptierte HIV-Transmissionsprophylaxe
Bei geburtsmedizinischen HIV-Transmissions-Risiken ist die HIV-Transmissionsprophylaxe risikoadaptiert zu steigern.
4.1 Mehrlingsschwangerschaft, vorzeitige Wehen und Frühgeburt >33.SSW
Wegen des erhöhten Risikos der Frühgeburt sollte bei Mehrlingsschwangerschaften mit der prophylaktischen Gabe von Zidovudin bereits ab SSW 29+0 begonnen werden (AIII).
Wenn vorzeitig Wehen einsetzen, die Schwangere nicht aus eigener Indikation mit einer Kombinationstherapie behandelt wird, eine Kaiserschnittentbindung wegen Unreife des Kindes noch nicht in Frage kommt und die Wehen noch gestoppt werden können, sollte sofort mit einer antiretroviralen Kombinationsprophylaxe begonnen werden, z.B. mit Zidovudin + Lamivudin + PI/r (AIII).
Wenn eine Frühgeburt nicht mehr zu verhindern ist, sollte wie unter 4.2 beschrieben vorgegangen werden.
Falls z.B. auf Grund einer zu frühen Entbindung etc. die Viruslast der Mutter kurz vor Geburt zwischen 3000-10000Kopien/ml ist, sollte der postnatale Teil des Prophylaxe-Schemas entsprechend der ACTG 076-Studie mit Zidovudin über 6 Wochen oral durchgeführt werden [14,63]. Das Kind sollte bei dieser verlängerten Prophylaxe engmaschig kontrolliert werden. Treten Probleme wie z.B. Anämie, Neutropenie oder Laktatazidose auf, sind Vorteil und Risiko einer Weiterführung der Prophylaxe sorgfältig abzuwägen, im Zweifelsfall sollte die Prophylaxe früher beendet werden. Der empfohlene Entbindungsmodus ist die Kaiserschnittentbindung (AI/III).
4.2 Vorzeitiger Blasensprung, Amnioninfektionssyndrom, Viruslastanstieg der Schwangeren vor Geburt auf Werte >10000HIV-Kopien/ml (siehe auch Kapitel 1:Schwangerschaftsvorsorge), Frühgeburtlichkeit <34.SSW.
Bei diesen geburtsmedizinischen Ausnahmesituationen ist das Transmissionsrisiko stark erhöht [3,5,15,16,72,79,132]. Der präpartale Teil der Prophylaxe sollte - sofern nicht bereits eine Standard-Kombinationstherapie/-prophylaxe gegeben wird - durch eine (zusätzliche) Gabe von Nevirapin* an die Schwangere präpartal (soweit zeitlich noch möglich) gesteigert werden (83).
Postnatal kann die Transmissionsprophylaxe beim Neugeborenen ebenfalls durch Gabe von Nevirapin (eine Dosis, falls die Mutter präpartal eine Dosis erhalten hat, zwei Dosen Nevirapin (die erste sofort und die zweite innerhalb von 72h), falls die Mutter kein Nevirapin präpartal erhalten hat oder zwischen Nevirapin-Gabe und Entbindung weniger als 2 Stunden lagen [56,81,83]), zusätzlich zu einer Kombinationsprophylaxe mit Zidovudin + Lamivudin, eskaliert werden [82,83,84] (AI, AIII). Ist die HIV-positive Schwangere in der Schwangerschaft länger mit Nevirapin behandelt worden, kann auch beim Neugeborenen eine Enzyminduktion vorliegen, die zum schnelleren Abbau von Nevirapin führt [53]. Daher ist bei längerer Therapie der Schwangeren mit Nevirapin die Verwendung dieses Medikamentes beim Neugeborenen abzuwägen und bei Gabe höher dosiert (4 mg/kg) einzusetzen.
Der zu bevorzugende Entbindungsmodus ist die unverzügliche Kaiserschnittentbindung, wenn der Blasensprung nicht bereits länger als 4 Stunden zurückliegt. Bei Zeiträumen >4 Stunden nach dem Blasensprung ist kein Vorteil der Kaiserschnittentbindung bezüglich der Transmissionswahrscheinlichkeit mehr zu erwarten [85]. Die Entscheidung muss dann an geburtsmedizinischen Aspekten orientiert werden.
Einen besonders schwierigen Ausnahmefall stellt der Blasensprung zwischen der 24. und der 28. Schwangerschaftswoche dar. Die zu diesem Zeitpunkt erforderlichen Maßnahmen zur Induktion der Lungenreifung wirken erst nach mindestens 24 Stunden und geraten damit in Konflikt mit den Maßnahmen zur Verhinderung der HIV-Transmission. In einem solchen Fall muss das hohe Risiko bleibender kindlicher Schäden auf Grund der fehlenden Lungenreife gegen das Risiko einer erhöhten HIV-Transmissionsrate abgewogen werden.
*Unter einer Nevirapin-Monoprophylaxe bei der Gebärenden besteht ein erhebliches Risiko einer Resistenzentwicklung (>20%). Trotzdem bleibt die Nevirapin-Gabe wegen des schnellen Wirkungseintritts eine derzeit unverzichtbare Option zur HIV-Transmissionsprophylaxe in unvorhergesehenen Notfällen. Um das Risiko der Resistenzentwicklung bei der Mutter zu verringern, sollte durch begleitende Gabe weiterer antiretroviraler Medikamente ein „Resistenzschutz“ für Nevirapin aufgebaut werden. Die dafür verwendbaren Strategien sind unter 2.4. beschrieben. Eine enge Zusammenarbeit und Absprache mit erfahrenen HIV-Behandlern wird für diese Fälle dringend empfohlen.
2-6 Wochen nach dem Absetzen einer solchen Kurzzeit-ART sollte ein Resistenztest veranlasst werden, um zu überprüfen, ob eine Resistenzentwicklung induziert wurde.
4.3 Schnittverletzung des Kindes/ Absaugen von blutigem Fruchtwasser aus dem Magen oder Lunge
Bei einer Schnittverletzung des Kindes, oder wenn blutiges Fruchtwasser aus dem Magen oder Lunge abgesaugt werden kann, muss von einer perkutanen Inokulation bzw. einer Schleimhautexposition gegenüber virushaltigen Körperflüssigkeiten ausgegangen werden [23]. Dies rechtfertigt eine Erweiterung der üblichen Standard-Prophylaxe beim Kind hin zu einer Kombinationsprophylaxe bestehend aus zwei NRTI´s in Anlehnung an Postexpositionsprophylaxe-Empfehlungen für Erwachsene [86] (AIII). Eine über die Kurzprophylaxe hinausgehende verlängerte Gabe von Nevirapin zur Postexpositionsprophylaxe kann angesichts fehlender Daten zur Pharmakokinetik und zur Sicherheit derzeit nicht empfohlen werden.
Da eine Evidenz-basierte Nutzen-Risiko-Abwägung zu Postexpositionsregimen unter Einschluß eines PI oder NNRTI bei Neugeborenen angesichts fehlender Erfahrungen zum Einsatz dieser Substanzen bei Neugeborenen und fehlender Wirksamkeitsvergleiche von Doppel-NRTI- und Tripel-Postexpositionsprophylaxen derzeit nicht möglich ist, sollten sich Postexpositionsprophylaxen bei Neugeborenen auf Doppel-NRTI-Prophylaxen ggf. in Kombination mit einmaliger Nevirapin-Gabe beschränken.
5. Vorgehen bei unvollständiger Transmissionsprophylaxe
5.1 Bei nachgewiesener HIV-Infektion
Wenn trotz bekannter HIV-Infektion bis zum Geburtstermin keine Transmissionsprophylaxe durchgeführt wurde, sollte diese spätestens intrapartal und postnatal durchgeführt werden. Es kann auch bei unvollständiger Transmissionsprophylaxe mit einem Vorteil gerechnet werden [63,64,87,88,89]. Empfohlen wird eine Kombination von Nevirapin-Kurzprophylaxe (eine Dosis präpartal für die Mutter, eine Dosis postnatal für das Neugeborene oder 2 Dosen postnatal) mit einer sechswöchigen Zidovudin- oder Zidovudin+ Lamivudin-Gabe beim Neugeborenen (AI).
Nach den Daten der HIVNET 012- Studie ist bei bis dahin nicht therapierten Schwangeren die einmalige Gabe von Nevirapin kurz vor der Geburt und eine einmalige Dosis beim Neugeborenen innerhalb von 72h nach der Geburt zur Verhinderung einer Übertragung wirksamer als die unmittelbar prä- und intrapartale Gabe von Zidovudin und eine einwöchige postnatale Zidovudin-Gabe beim Neugeborenen [87]. Zum Vorgehen bei mütterlicher Nevirapin-Kurzprophylaxe siehe Fußnote unter 4.2)
Eine innerhalb 48 Stunden nach Geburt begonnene Therapie mit Zidovudin nach dem Schema von ACTG 076 (Gabe über 6 Wochen) kann noch die HIV-Transmissionsrate senken. Bei Start der Zidovudintherapie in den ersten 48 Stunden nach vaginaler Geburt wurde in den USA retrospektiv eine Transmissionsrate von 9,3%, bei späterem Beginn (>48 h) von 18.4% ermittelt. Ohne jegliche Therapie waren 26,6% der Kinder infiziert [64].
5.2. Bei unklarer HIV-Infektionslage
Ist bis zur Entbindung kein HIV-Antikörpertest vorgenommen worden, so sollte, falls für eine reguläre Testung mit evtl. erforderlichem Bestätigungstest genügend Zeit bleibt, dieser unverzüglich angeboten werden, um bei positivem Testergebnis die intrapartale und postnatale HIV-Transmissionsprophylaxe durchführen zu können [64].
Der HIV-Antikörpertest sollte vom Angebot einer kompetenten persönlichen Beratung evtl. unter Hinzuziehung einer entsprechenden Institution begleitet sein [1,2]. Die Ablehnung des HIV-Antikörpertests ist zu respektieren.
Für den Fall, dass der HIV-Status der Schwangeren nicht bekannt ist und keine Zeit für eine reguläre Testung und Beratung bleibt, sollte ein HIV-Schnelltest angeboten und die Durchführung von Prophylaxemaßnahmen vom Ergebnis des Schnelltestes abhängig gemacht werden. Bei der Aufklärung der Schwangeren muß darauf hingewiesen werden, dass trotz hoher Genauigkeit der Testverfahren (Sensitivität und Spezifität von HIV-Schnelltesten erreichen Werte von über 99,5%) angesichts der niedrigen Prävalenz noch unerkannter HIV-Infektionen bei Schwangeren (bis zum Jahr 2007 geschätzt ca. 50-100 Fälle pro 200.000 - 300.000 nicht getestete Schwangere) die Wahrscheinlichkeit, dass ein positives HIV-Schnelltestergebnis tatsächlich eine HIV-Infektion anzeigt, kleiner als 50% sein kann. Jedes positive Schnelltestergebnis bedarf daher einer Bestätigung durch einen Bestätigungstest. Falls ein positives Testergebnis nicht bestätigt werden kann, müssen alle eingeleiteten HIV-Prophylaxemaßnahmen abgebrochen werden.
Eine Möglichkeit, die Spezifität weiter zu erhöhen, wäre die Kontrolle eines positiven Schnelltestergebnisses mit einem anderen Schnelltestverfahren. Fällt der zweite Schnelltest negativ aus, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem falsch positiven Ergebnis auszugehen.
6. Entbindungsmodus
Aus Studien der Vor-HAART-Ära ist eine deutliche Reduktion der vertikalen Transmissionsrate durch eine primäre Kaiserschnittentbindung bekannt. Die Transmissionsrate konnte allein durch die primäre Kaiserschnittentbindung auf 8,4% gegenüber einem Transmissionsrisiko bei der vaginalen Entbindung von 16,8% gesenkt werden [76].
Die Kaiserschnittentbindung am wehenfreien Uterus sollte deshalb üblicherweise Bestandteil des HIV-Transmissions-Prophylaxe-Regimes sein (AI,II). Es gibt jedoch Untersuchungen, die eine erhöhte Komplikationsrate bei Kaiserschnittentbindung HIV-infizierter Frauen zeigten (z.B. häufiger Fieber, Hämatome und Wundheilungsstörungen [117,118,139]). Andere Studien konnten diese hingegen nicht nachweisen [97,98,99,100].
Der protektive Effekt der primären Kaiserschnittentbindung ist nach neueren Untersuchungen bei Frauen, die in der Schwangerschaft eine HAART erhalten haben und deren Viruslast gegen Ende der Schwangerschaft unter der Nachweisgrenze liegt, allenfalls minimal [132,137,138]. Eine vaginale Entbindung ist deshalb unter diesen optimalen Bedingungen (HAART, Viruslast gesamte Schwangerschaft insbesondere zeitnah zur Geburt unter der Nachweisgrenze) vertretbar, wenn die Frau dies wünscht und keine geburtshilflichen Risiken dagegen sprechen.
Praktisches Vorgehen:
Die kontinuierliche i.v. Zidovudintherapie der Mutter in einer Dosierung von 1 mg/kg/h nach einer Ladedosis von 2mg/kg über 1h bis zur Geburt des Kindes ist Bestandteil der Prophylaxe-Maßnahmen unabhängig vom Geburtsmodus (AI,II).
a) die primäre und möglichst blutarme Sectio am wehenlosen Uterus ab Schwangerschaftswoche 37+0 bis 37+6 ist durch ein erfahrenes Team durchzuführen. Dabei ist aufgrund der niedrigeren mütterlichen Komplikationsrate (Pneumonien/Fieber) und der früh möglichen Mutter-Kind-Bindung bevorzugt ein regionales Anästhesieverfahren (v.a. Spinalanästhesie) zu empfehlen [97].
b) bei einer angestrebten Spontangeburt sind einige Besonderheiten zu beachten, um das Transmissionsrisiko so niedrig wie möglich zu halten. So sollten keine invasiven Überwachungsmaßnahmen wie Mikroblutuntersuchungen oder Kopfschwartenelektroden zum Einsatz kommen, eine eventuelle Amniotomie sollte so spät wie möglich durchgeführt und vaginal operative Entbindungen möglichst vermieden werden. Die Indikation zur sekundären Sectio ist bei protrahierten Geburtsverläufen, pathologischen fetalen Herzfrequenzmuster oder Verdacht auf beginnendes Amnioninfektionssyndrom großzügig und früh zu stellen.
Zu bedenken ist, dass in mehreren Studien eine erhöhte Frühgeburtlichkeit bei Schwangeren unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie dokumentiert wurde [101]. Auf der anderen Seite gibt es zwei große amerikanische Auswertungen [5,36], die keine erhöhte Frühgeburtlichkeit unter HAART feststellen konnten. Ein besonderes Augenmerk ist angesichts dieser widersprüchlichen Studienergebnisse auf Frauen mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie oder anderen möglichen Risikofaktoren für eine Frühgeburtlichkeit im letzten Trimenon zu richten, um eine Frühgeburt oder eine notfallmäßige Entbindung unter evtl. ungünstigen Voraussetzungen zu vermeiden. Das kann neben einer engmaschigen Kontrolle z.B. auch eine frühzeitige Hospitalisierung in einem Zentrum beinhalten.
Die Bevorratung eines HIV-Postexpositionsprophylaxe Notfall-Set und das Wissen um die Indikation für und das Vorgehen bei einer HIV-Postexpositionsprophylaxe (PEP) nach beruflicher HIV-Exposition (z.B. Nadelstichverletzung des Operateurs) sowie die Erstellung eines Notfallplanes ist dringend zu empfehlen (aktuelle PEP-Leitlinien unter www.daignet.de unter „HIV-Therapie“).
7. Versorgung des Neugeborenen im Kreißsaal
Sowohl während einer Spontangeburt als auch bei einer Sectio kann durch die Eröffnung der Fruchtblase das Fruchtwasser mit HIV-1 kontaminiert werden. Bei Spontangeburt besteht zudem die Möglichkeit, dass virushaltiges Vaginalsekret oder mütterliches Blut in Körperöffnungen des Kindes gelangt [23,93]. Im Unterschied zum Erwachsenen stellen beim Neugeborenen die Schleimhäute des Respirationstraktes und des Gastrointestinaltrakts für HIV keine Barrieren dar und der noch anazide Magen kann in der Virusinaktivierung versagen. Die höheren Transmissionsraten gestillter Kinder HIV-1-positiver Mütter beweisen, dass der oralen Aufnahme virushaltiger Flüssigkeiten bei der vertikalen Transmission eine erhebliche Bedeutung zukommt [102].
Praktisches Vorgehen im Kreißsaal:
Bei der Erstversorgung wird die Verwendung steriler Handschuhe empfohlen. Noch vor dem Absaugen sind Mundhöhle und Naseneingang mit sterilen, in 0,9%-iger NaCl-Lösung getränkten Tupfern von eventuell HIV-1-kontaminiertem Fruchtwasser zu reinigen. Nach Stabilisierung der Vitalfunktionen sind alle Körperöffnungen (Ohren, Augen, Anus und Genitale) in gleicher Weise zu säubern.
Vor der endgültigen Versorgung der Nabelschnur sind die Handschuhe zu wechseln, um eine HIV-Kontamination zu vermeiden (AIII).
8. Postnatale Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko
Die Empfehlung einer oralen Zidovudin-Gabe über 6 Wochen beim Kind in der Dosierung von 2 mg/kg alle 6 Stunden resultiert aus den Ergebnissen der ACTG 076-Studie [14]. Sie ist nach der oralen Zidovudin-Gabe während der Schwangerschaft, der intravenösen Zidovudin-Infusion unter der Geburt und der elektiven Sectio caesarea der vierte Bestandteil der HIV-Transmissionsprophylaxe. Eine Deeskalation des entsprechend des ACTG 076-Protokolls sechswöchigen postnatalen Teils der Transmissionsprophylaxe ist nach den Ergebnissen einer in Thailand durchgeführten Studie zu verkürzten Zidovudin-Regimen und auch unter Berücksichtigung der in Deutschland bislang vorliegenden Erfahrungen zu rechtfertigen. Die thailändische Studie zeigt, dass nur bei einer sehr kurzen präpartalen Medikamentengabe (ab 36. SSW bei Spontangeburt als vorwiegendem Geburtsmodus) die sechswöchige gegenüber einer dreitägigen postnatalen Zidovudingabe einen Vorteil hinsichtlich der Übertragungsrate bewirkt [63]. In Berlin wurden mit einer i.v. Gabe in der Dosierung 1,3 mg/kg alle 6 Stunden über 10 Tage bei präpartalem Prophylaxebeginn bei 32. SSW bislang (bei kleinen Fallzahlen, n = 57) gute Erfahrungen (keine Transmissionen) gemacht [78]. Die Mehrheit der Experten ist daher der Meinung, dass eine postnatale Zidovudin-Gabe beim Kind durchgeführt werden sollte, halten jedoch im Regelfall eine Verkürzung der postnatalen Zidovudin-Transmissionprophylaxe auf 2 bis 4 Wochen (2 mg/kg oral alle 6 Stunden) für ausreichend (AI,III). Ausnahmen von dieser Regel stellen Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen sowie eine nicht durchgeführte mütterliche Prophylaxe dar (siehe unter 4.2, 4.3 und 5.1)
9. Stillverzicht
Gestillte Kinder HIV-1-positiver Mütter sind doppelt so häufig HIV-1-infiziert wie ungestillte Kinder HIV-1-positiver Mütter. Die in Muttermilch nachweisbaren HI-Viren und HIV-1-infizierten Lymphozyten sowie Entzündungen/Verletzungen der Mamille mit Austritt von infektiösem Wundsekret/ Blut tragen zu dieser erhöhten Infektionsrate bei. Die WHO empfiehlt deshalb in Industrieländern mit sauberem Trinkwasser die Formulaernährung von Säuglingen HIV-1-positiver Mütter. Entsprechend sollten alle HIV-positiven Schwangeren von einem Stillverzicht überzeugt werden [103,104,105]. (AI,II)
10. Nachsorge der Kinder und Erstellung eines Nachsorgeregisters
Ab der 32.SSW werden IgG-Antikörper, darunter auch IgG-Antikörper gegen HIV-1, von der Mutter transplazentar auf das Ungeborene übertragen. Da der gängige HIV-1-Test ein Antikörpertest ist, sind bis zur Elimination der mütterlichen Antikörper alle, d.h. auch die nicht HIV-1-infizierten Kinder HIV-1-positiver Mütter serologisch HIV-1-positiv.
Der Nachweis von HIV-1 muss daher im ersten Lebensjahr direkt durch Nachweis von HIV-1-Nukleinsäuren mittels HIV-1-PCR erfolgen. Möglich ist der Nachweis von HIV-1-DNA und HIV-1-RNA. Bisher gibt es keine Untersuchungen, welche der beiden Analyseverfahren in Bezug auf die besondere Fragestellung der neonatologischen Infektionsdiagnostik sensibler ist. Alle positiven HIV-1-Testergebnisse sollten möglichst schnell durch eine zweite Blutprobe bestätigt werden.
Es ist zu beachten, dass kommerzielle HIV-PCR-Kits bei ungewöhnlichen HIV-1-Subtypen oder Mosaikviren (Nicht-Subtyp B) versagen können und damit falsch negative Resultate liefern [106]. Bei einem möglicherweise mit einem anderen als Subtyp B infizierten HIV-1-positiven Elternteil (v.a. bei Herkunft außerhalb Westeuropas oder Nordamerikas) muss daher neben der kindlichen Probe immer auch mütterliches Blut als Positivprobe analysiert werden (möglichst vor Beginn einer antiretroviralen Therapie/ Prophylaxe!). Ist das mütterliche Blut in der PCR eindeutig HIV-1-positiv, ist auch das Resultat der HIV-1-PCR des Kindes zu verwerten. Versagt der Nachweis von HIV-1-Nukleinsäuren bei der Mutter (negative oder grenzwertige Befunde), ist auch die HIV-1-PCR-Analyse des kindlichen Blutes wenig verlässlich. Dann muss entweder eine Spezialuntersuchung mittels für den Subtyp passenden PCR-Primern in spezialisierten Labors veranlasst oder das Verschwinden der mütterlichen HIV-1-Antikörper bis zum Ende des 2. Lebensjahres abgewartet werden, um eine HIV-1-Infektion des Kindes sicher auszuschließen. Persistieren die HIV-1-Antikörper bei dem HIV-1-exponierten Kind, so muss eine HIV-1-Infektion angenommen werden. Definitionsgemäß gelten HIV-1-exponierte Kinder nach einem komplett negativen HIV-1-Westernblot bei normwertigen Immunglobulinkonzentrationen als HIV-1-negativ.
Bei Kindern HIV-1-positiver Mütter sind zwei negative HIV-1-PCR-Befunde zum Ausschluss einer HIV-1-Infektion zu fordern. Die erste negative HIV-1-PCR sollte nach einem Monat (nach 28 Tagen: Sensitivität 96%, Spezifität 99%)[129], die zweite wegen der dann erst nahezu 100prozentigen Sensitivität und Spezifität der HIV-1-PCR [107] nach dem 3. Lebensmonat erfolgen.
Mit der HIV-1-PCR im ersten Lebensmonat werden demnach schon fast alle HIV-infizierten Kinder diagnostiziert. Es kann dann sofort die empfohlene Pneumocystis carinii Prophylaxe (Beginn im Falle einer HIV-Übertragung nach Möglichkeit 4-6 Wochen nach der Geburt) - und eine antiretrovirale (Früh-)Therapie in den ersten Lebensmonaten durchgeführt werden.
Auch bei negativen HIV-1-PCR-Befunden soll das Verschwinden der mütterlichen Antikörper bei HIV-1-exponierten Kindern mindestens einmal dokumentiert werden.
Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass wegen der intrauterinen und postnatalen Exposition des Kindes gegenüber antiretroviralen Substanzen mit bisher unbekannten Langzeitfolgen eine Nachsorge der Kinder unabdingbar ist, um langfristige Schäden erfassen zu können.
11. Hotline, Mitteilung unerwarteter Beobachtungen und Erfahrungen
Ehrenamtliche Telefon-Hotline zu Problemen im Zusammenhang mit HIV-Infektionen in der Schwangerschaft:
Bei gynäkologischen und geburtshilflichen Fragestellungen: 0178- 282 0282
Bei Fragstellungen zur anitretroviralen Therapie in der Schwangerschaft: 0178-6731661
Bei neonatologischen/pädiatrischen Fragestellungen: 0178- 4121313
Weitere Aktualisierung der Empfehlungen
Da hinsichtlich des Einsatzes neuer Medikamente und Medikamentenkombinationen in der Schwangerschaft und bei Neugeborenen oftmals nur wenige oder gar keine Erfahrungen und Informationen vorliegen, werden alle betreuenden Ärzte dringend aufgerufen, neue und unerwartete Beobachtungen und Erfahrungen z.B. per e-mail der Korrespondenzadresse mitzuteilen und auf jeden Fall an das "Antiretroviral Pregnancy Registry" (APR), das größte Register über Erfahrungen mit antiretroviralen Substanzen in der Schwangerschaft zu melden:
Tel-Nr.: +1-910-256-0238
Fax: +1-910-256-0637 oder +44 1895 825 005
Website: www.APRegistry.com
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